Онкогенетика: сучасний стан і персективи розвитку

МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ В ОНКОГЕНЕТИЦІ.

В онкогенетиці основним методом вивчення спадковості людини є клініко – генеалогічний . Генеалогія – вчення про родоводи. Суть генеалогічного методу полягає у вивченні спадковості людини шляхом урахування та аналізу спадкових ознак у низці поколінь пробанда.

Цей метод увів у науку Ф.Гальтон у кінці ХІХ століття. Метод дозволяє з′ясувати:

1. Дана патологія (ознака) в конкретній родині спадкова або набута.

2. За яким типом успадковується дана патологія в родині ( зчеплений зі статтю або не зчеплений зі статтю ).

3. Генотип пробанда.

4. Гетерозиготне носійство патологічного гена.

5. Ймовірність народження хворої дитини в родині пробанда.

Недоліком цього методу є труднощі щодо збирання інформації. Значна кількість людей не знають про стан здоров′я і причини смерті навіть близьких родичів, тим більше родичів подружжя. Тому, що більше членів родини буде опитано, то більше шансів на отримання достовірніших і повніших відомостей.

Пробанд – особа, від якої починають складати родовід; пацієнт, щодо якого здійснюється медико – генетична консультація. Він може бути як хворим, так і здоровим. У родоводі пробанда позначають стрілкою. Рідних братів і сестер пробанда називають сибсами. Родовід – це графічне зображення родинного дерева.

Популяційно – статистичний метод вивчає генетичну структуру популяції, її генофонд, чинники й закономірності, які зумовлюють її збереження у процесі зміни поколінь. Його широко застосовують у вивченні спадкових хвороб. Цей метод дає змогу відповісти на запитання:

1. Яка частота захворювань серед населення на різні спадкові хвороби?

2. Яким чином вони поширюються?

3. З якою частотою зустрічаються патологічні гени і генотипи в популяціях людей різних місцевостей, країн, міст?

За допомогою методу можна вивчати генетичну структуру популяції і на основі цього проводити ефективну профілактику спадкових хвороб. Будь-якому захворюванню легше запобігти, ніж його лікувати.

Популяція – це група особин одного виду, які вільно схрещуються між собою, дають плідне потомство і займають певну відокремлену частину ареалу. Популяції людей складають населення країни, етнічної групи, області, міста, села та інших місцевостей.

Також широко використовується метод ДНК діагностики, біохімічний, цитогенетичний ( за допомогою якого вивчають структуру хромосом, каріотип людини, статевий хроматин), близнюковий.

Організми поза середовищем існувати не можуть. Організм і середовище перебувають у тісному взаємозв′язку. У генах закодовано, яким повинен стати організм, але яким він стане, визначить взаємодія генотипу й конкретних умов середовища. Зовнішнє середовище впливає на прояв спадкових ознак і зумовлює ступінь цього прояву.

Фенотип – це сукупність властивостей ознак організму, які формуються внаслідок взаємодії генотипу й умов середовища. На взаємодії спадкових чинників ( генотипу) і чинників навколишнього середовища ґрунтується розвиток мультифакторіальних захворювань ( захворювань за спадковою схильністю). В одних випадках зовнішнє середовище впливає на прояв генотипу більше, а в інших – менше. Зрозуміти, якою мірою ознака (хвороба) залежить від спадкових особливостей організму, а якою – від середовища, допомагає близнюковий метод вивчення спадковості людини.(Путинцева Г.Й., 2002).

Відомі два види близнюків: дизиготні (DZ) й монозиготні (MZ).

Дизиготні (двояйцеві) близнюки розвиваються з двох яйцеклітин, кожна з яких запліднюється окремим сперматозоїдом. Це можуть бути як діти різної статі, так і діти однієї статі. Усі відмінності між ними пов′язані як з генотипом, так і з впливом чинників зовнішнього середовища. У них можуть бути різні колір волосся, форма носа, губ, різні групи крові, маса тіла, зріст.

DZ-близнюки найчастіше народжуються в жінок старшого віку. Це пов′язано з тим, що з віком у жінок змінюється гормональна активність, внаслідок цього складаються сприятливі умови для дозрівання двох яйцеклітин.

Монозиготні (однояйцеві) близнюки розвиваються з однієї зиготи (однієї заплідненої яйцеклітини) шляхом її поділу на 2, 4, 6. Відомий випадок народження 11 монозиготних близнюків. Оскільки MZ-близнюки розвиваються з однієї зиготи, яка ділиться під час мітозу, то вони генотипово ідентичні. У них однаковий генотип і вони завжди однієї статі. Відмінність між MZ-близнюками пов′язана лише з впливом зовнішнього середовища. На прояв відмінних ознак впливають такі чинники, як виховання, освіта, харчування, заняття фізичними вправами, клімат тощо. Ці ознаки називають дискордантними. А такі ознаки, як форма носа, губ, колір очей, волосся, група крові, резус-фактор у між MZ-близнюків зберігаються однаковими до глибокої старості. Ці ознаки визначені генами, і на їхній прояв зовнішнє середовище не впливає. Такі ознаки називають конкордатними.

Визначення відносної ролі спадковості і середовища у виникненні раку може допомогти розумінню генетики цієї хвороби. Для цього проводять аналіз даних по монозиготним і дизиготним близнюкам. Якщо єдиним причинним фактором раку є спадковість, то монозиготні близнюки повинні бути завжди схожі по даній особливості, а дизиготні повинні виявляти іноді схожість, а іноді відмінність, як це буває у братів і сестер. Якщо єдиним причинним фактором є середовище, частота, з якою виявляються схожі пари, должна бути однаковою для обох видів пар близнюків. Відносна роль спадковості і середовища визначається шляхом порівняння ступеня схожості (конкордантності) і відмінності (дискордантності) між моно- і дизиготними парами близнюків.

Буск, Клеммесен і Нільсен зібрали відомості про рак серед 185 пар близнюків в Данії. Вони повідомили, що ступінь конкордантности по раку серед монозиготних пар близнюків декілька вище конкордантности по раку серед дизиготних пар. Обидва партнери були уражені раком у 7 з 52 пар монозиготних близнюків і у 7 з 133 пар дизиготних. Серед вказаних конкордантних пар, монозиготні близнюки знаходили явну тенденцію до конкордантності і по локалізації раку, а саме серед монозиготних близнюків подібну конкордантність знайшли у 4 з 7 пар, а серед дизиготних - лише у 1 з 7 пар.

Маклін повідомила про ступінь конкордантності по раку серед моно - і дизиготних пар близнюків. Конкордантність по раку серед 65 монозиготних близнюків виявилася вище, ніж серед 49 дизиготних

( зразкове співвідношення 2:1). Проте ступінь дискордатності монозиготних близнюків була все ж таки висока - приблизно 37%; цим підтверджується значення чинника середовища у виникненні раку. Порівняння близнюків, хворих на рак, показує, що монозиготним близнюкам характерне значне підвищення ступеня конкордантності по локалізації раку, ніж дизиготним.

Олівер і Джексон проводили нагляд за 91 парою моно- і дизиготних близнюків. Ними встановлено, що у 6 з 23 монозиготних пар і у 22 з 68 дизиготних або у одного з партнерів, або у обох був знайдений рак. 3 з 6 монозиготних і 3 з 22 дизиготних пар виявилися конкордантними на рак.

Хоча і у дизиготних близнюків зустрічається багато випадків захворювання на рак обох партнерів, у монозиготних близнюків в подібних випадках тенденція до схожості по локалізації пухлини виражена більш сильніше, ніж у дизиготних. Приведені дані свідчать про те, що у деяких людей спадковий фактор грає важливу роль в розвитку раку певної локалізації. Але частина случаїв раку обумовлена також і дією чинників зовнішнього середовища.(Горер, 1982).

3. СПАДКОВІСТЬ ТА ОНКОЛОГІЧНІ ЗАХВОРЮВАННЯ.

Усі відомі в світі захворювання поділяються на :

1. Набуті, причиною яких є чинники середовища ( чинники ризику) – травми, опіки, відмороження, інфекційні хвороби;

2. Спадкові, причиною яких є патологічна спадковість, одержана від батьків(мутації): гемофілія, полідактилія, хвороба Дауна, фенілкетонурія;

3. Мультифакториальні захворювання зі спадковою схильністю

( цукровий діабет, бронхіальна астма, різні типи алергії, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки), в генезі яких поєднується взаємодія спадкових і середовищних чинників.

Спадкові захворювання з′являються внаслідок порушення структури (мутації) гена, хромосом і зміни кількості хромосом або функції генетичного апарату клітини. Всі спадкові захворювання можна поділити на три групи.

1. Моногенні, або молекулярні. Генетичне порушення пов′язано з мутацією в одиночному локусі хромосоми (мутація одного гена). Наприклад, фенілкетонурія, глухота, сліпота, полідактілія, гемофілія тощо.

2. Хромосомні. Пов′зані зі зміною структури хромосом( синдром котячого крику, транслокаційний тип хвороби Дауна і кількості хромосом(геномні) – хвороба Дауна( трисомії 21 пари), синдром Клайнфельтера, синдром Шерешевського-Тернера тощо.

3. Полігенні,або мультифакториальні (захворювання зі спадковою схильністю), причина її пов′язана з мутацією кількох генів, яка спричинює не патологію, а лише схильність до неї. Для того щоб ця схильність розвинулася в патологію, необхідна взаємодія генетичних і середовищних чинників.( Путинцева Р.Й.,2002).

Рак – генетична хвороба і всі без виключення форми раку виникають в результаті мутації в ДНК клітини, яка і дає початок популяції пухлинних клітин. Мутації може піддатися нормальний ген з перетворенням його в онкоген, що є в геномі, або онкоген може бути внесений в клітку ззовні – при вірусній інфекції або іншим шляхом. Для виникнення деяких форм раку потрібна активація двох та більше онкогенів. Мутація, що викликає рак, може бути не тільки генною, але і хромосомною, і геномною.

Не дивлячись на генетичну природу всіх раків, далеко не всі вони є спадковими захворюваннями, бо в більшості випадків пов'язані з соматичними мутаціями, що не передаються по спадку. Частка власне спадкових форм раку, за різними оцінками, складає близько 9% від всіх злоякісних захворювань.

По характеру успадкованої ознаки спадкові форми раку включають наступні групи:

1. успадкування гена, що викликає певну форму раку

( наприклад, пухлина Вілмса, спадкова ретинобластома)

2. успадкування гена, що підвищує ризик захворювання раком, - спадкова схильність до раку ( наприклад, пігментна ксеродерма і більшість інших захворювань;

3. полігенне успадкування – пухлина або схильність до неї виникає при поєднанні у хворого декількох спадкових ознак наприклад, колагенози.

Механізми виникнення раку:

1. підвищення частоти виникнення мутацій на рівні клітки;

2. пониження ефективності ліквідації мутацій на рівні клітки;

3. пониження ефективності елімінації трансформованих клітин на рівні організму.

До 1-ої, мабуть найчисленнішої групи відносяться спадкові порушення природного захисту клітин від мутагенів зовнішнього середовища – наприклад, при альбінізмі, коли ослаблений захист кліток від УФЛ.

Приклад хвороб 2-ої групи порушення репарації ДНК: пігментна ксеродерма і ін.

До 3-ої групи відносяться прямі спадкові порушення імунітету, а також випадки метаболічної иммунодепрессії, спостережуваної при хворобі Дауна.( Ганина К.П.,1993).

ХРОМОСОМНІ ПЕРЕБУДОВИ.

З 22 аутосом і 2 статевих хромосом людини в 15 порушення будови супроводжуються тими або іншими раками або передраковими захворюваннями, які приведені нижче в таблиці:

Поиск не дал результатов..