Поиск

Полнотекстовый поиск:
Где искать:
везде
только в названии
только в тексте
Выводить:
описание
слова в тексте
только заголовок

Рекомендуем ознакомиться

Медицина, здоровье->Книга
Класифікація : По локалізації:1) дифтерія ротогорла; 2) дифтерія носогорла; 3) дифтерія дихальних шляхів 4) рідкі: ока, статевих органів, рани, комбін...полностью>>
Медицина, здоровье->Книга
Основні транзиторні стани : 1) втрата маси тіла - нодостатнє надходження води в організм в перші дні, відносне голодування, зниження маси тіла на 6-9%...полностью>>
Медицина, здоровье->Реферат
Заболевания растений, животных и человека, вирусная природа которых в настоящее время установлена, в течении многих столетий наносили ущерб хозяйству ...полностью>>
Медицина, здоровье->Реферат
3. Волосы, шерсть, щетина у животных и оперение у птиц (равномерно ли покрыва­ют туловище, одинаковой ли длины, густота, блеск, взъерошенность, эласти...полностью>>

Главная > Конспект >Медицина, здоровье

Сохрани ссылку на реферат в одной из сетей:
Страницы: следующая →

1 2 3 4 5 6 7 8 Смотреть все

Загрузка...

Биохимия костной ткани

Состав кости. Имеется несколько различных видов костей: трубчатые, губчатые и т.п.

Минеральная часть кости состоит главным образом из различных форм фосфатов кальция, кроме того включает карбонаты, фториды, гидроксиды и цитраты. В состав костей входит большая часть Mg2+, около 1/4 всего Na+ организма и небольшая часть К+.

Кристаллы кости состоят из гидроксиапатитов, их приблизительный состав Са10(РО4)6(ОН)2. Кристаллы имеют форму пластинок или палочек размерами 8-15*20-40*200-400 Ǻ. Вследствие неорганической кристаллической структуры упругость кости сходна с упругостью бетона.

Функции минеральной фазы костной ткани:

1) составляет остов кости

2) придает прочность

3) придаёт форму

4) защитная

5) депо минеральных веществ

Неорганические компоненты составляют только около 1/4-1/3 объёма кости; остальной объём занимает органический матрикс. Однако удельные массы органических и неорганических компонентов кости различны, поэтому на долю нерастворимых минералов приходится 1/2 массы. При вымачивании кости в разведенных растворах кислот ее минеральные компоненты вымываются, и остается гибкий, мягкий, полупрозрачный органический остаток, сохраняющий форму кости.

Органический матрикс состоит из коллагена на 90%, неколлагеновых белков и протеогликанов.

1) Коллагеновые фибриллы костного матрикса образованы коллагеном I типа, который входит также в состав сухожилий, кожи, дентина.

2) В кости и зубах есть неколлагеновые белки, как общие, так и специфичные (только для костной ткани или только для зубных тканей).

Остеокальцин – костный глутаминовый белок (gla-белок) – присутствует и в зубах. Он небольшой - 49 аминокислотных остатков, прочно связан с кристаллами гидроксиапатита и регулирует связывание Са2+ в костях и зубах. Для его синтеза остеобластам нужен витамин К, который способствует присоединению дополнительной карбокси-группы к глутаминовой кислоте (в радикальной части аминокислоты получается –СН2–СН(СОО)2). Приобретая дополнительный “-“ заряд, остаток глутаминовой аминокислоты становится способным прочно связывать Са2+. Синтезированный остеокальцин включается во внеклеточное пространство кости, однако небольшая его часть попадает в кровоток, где и может быть проанализирована (наборы ИФА). Активность остеобластов, продуцирующих остеокальцин, ингибируется высоким уровнем паратгормона (ПТГ), в результате снижается содержание этого белка в кости и крови.

витамины группы К.

Костный сиалопротеин, остеопонтин, остеонектин и другие костные белки также имеют кислую природу (содержат ГЛУ, АСП, фосфорилированные аминокислоты) что помогает их участию в минерализации.

3) Протеогликаны кости представлены, главным образом, большими ПГ, содержащими хондроитинсульфат, который очень важен для обмена веществ костной ткани. Он образует в комплексе с белками основное вещество кости, участвует в обмене Са2+. Хондроитинсульфат за счет своих сульфатных групп является полианионом и связывает Са2+, т.е. способен к активному ионному обмену. При его разрушении нарушается связывание Са2+.

Процессы образования и ремоделирования кости

Образование кости – сложный процесс с участием многих компонентов. Клетки мезенхимального происхождения – фибробласты и остеобласты – синтезируют и выделяют в окружающую среду сначала протеогликаны и гликозаминогликаны, образующие матрикс, а затем продуцируют фибриллы коллагена, которые проникают в матрикс и распределяются в нем.

Минеральные компоненты поступают из окружающей жидкости, которая "пересыщена" этими солями. Сначала происходит нуклеация, т.е. образование поверхности с ядрами кристаллизации, на которой уже может легко происходить формирование кристаллической решетки. Образование кристаллов минерального остова кости запускают Са-связывающие белки на матрице коллагена. Электронномикроскопические исследования показали, что формирование минеральной кристаллической решетки начинается в зонах, находящихся в регулярных промежутках между коллагеновыми фибриллами (строение фибрилл со сдвигом на ¼ длины). Локализованные здесь первые кристаллы становятся центрами нуклеации для отложения гидроксиапатита в пространстве между коллагеновыми волокнами.

Формирование кости происходит только в непосредственной близости от остеобластов, причем минерализация начинается в хряще, который состоит из коллагена, погруженного в протеогликановый матрикс

Протеогликаны повышают растяжимость коллагеновой сети и увеличивают степень ее набухания. По мере роста кристаллы вытесняют протеогликаны, которые деградируют под воздействием лизосомальных гидролаз. Вытесняется также и вода.

Плотная, полностью минерализованная кость практически обезвожена. Коллаген составляет в ней 20% по массе.

В целом минерализация кости характеризуется взаимодействием трех факторов:

1). Местное повышение концентрации ионов фосфата;

2). Адсорбция ионов Са2+;

3). Сдвиг рН.

1) щелочная фосфатаза играет большую роль в процессе окостенения. Она содержится как в остеобластах, так и остеокластах. Щелочная фосфатаза принимает участие в образовании основного органического вещества кости и минерализации. Одним из механизмов её действия является локальное увеличение концентрации ионов фосфора до точки насыщения, за которым следуют процессы фиксации кальций-фосфорных солей на органической матрице кости.

  • При восстановлении костной ткани после переломов содержание щелочной фосфатазы в костной мозоли резко увеличивается.

  • При нарушении костеобразования наблюдается уменьшение содержания и активности щелочной фосфатазы в костях, плазме и в других тканях.

  • При рахите, который характеризуется увеличением количества остеобластов с недостаточным обызвествлением основного вещества, содержание и активность щелочной фосфатазы в плазме крови увеличиваются.

2) включение Са2+ в кости является активным процессом. Это отчётливо доказывается тем, что живые кости воспринимают Са2+ более интенсивно, чем стронций. После смерти такой избирательности уже не наблюдается. Избирательная способность кости по отношению к кальцию зависит от температуры и проявляется только при 37оС.

3) значение рН играет важную роль в процессе минерализации. При повышении рН фосфат кальция откладывается в костной ткани быстрее. В кости относительно много цитрата (около 1%), который влияет на поддержание рН.

После завершения образования кости (моделирования) костный матрикс подвергается постоянному обновлению (ремоделированию).

Схема и описание ремоделирования кости!

Внимание стоматолога в первую очередь обращено на состояние челюстной кости, особенно её альвеолярного отростка. Здесь происходят динамические изменения

Рис. 23. Процессы костного ремоделирования (по Bartl)

БИОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЁРЫ МЕТАБОЛИЗМА КОСТНОЙ ТКАНИ

Биохимические маркеры дают информацию о патогенезе заболеваний скелета и о скорости ремоделирования. Они могут использоваться для контроля эффективности лечения в короткие сроки и идентифицировать больных с быстрой потерей костной массы. Биохимические маркеры измеряют усредненную скорость ремоделирования всего скелета, а не отдельных его областей. Различают биохимические маркеры формирования и резорбции кости, характеризующие функции остеобластов и остеокластов.

Образование

Резорбция

сыворотка: остеокальцин, общая и специфическая костная щелочная фосфатаза, проколлагеновые С- и N-пептиды

плазма: тартрат-резистентная кислая фосфатаза, пиридинолин и дезоксипиридинолин, продукты деградации коллагена I типа (N- и С-телопептиды);

моча: пиридинолин и дезоксипиридинолин, продукты деградации коллагена I типа – N- и С-телопептиды, кальций и гидроксипролин натощак и гликозиды гидроксилизина

В процессе разрушения костного матрикса коллаген I типа расщепляется, и его небольшие фрагменты поступают в кровяное русло. Пиридиновые сшивки, а также С- и N-телопептиды с поперечными сшивками выводятся с мочой. Скорость костной резорбции оценивается количественным анализом таких продуктов деградации коллагена I типа, как гидроксипролин, пиридинолиновые и дезоксипиридинолиновые поперечные сшивки и специфические пептидные фрагменты. Высокоспецифичными маркерами костной резорбции оказались телопептидные фрагменты коллагена I типа.

Факторы, влияющие на метаболизм костей (витамины и гормоны)

Доставка веществ в кость происходит по гаверсовым каналам и лакунам. Рост скелета задерживается в условиях любой недостаточности, в том числе и при недостаточной калорийности пищи. Однако, только при недостатке Са2+, фосфатов и витаминов (А, D, С) наблюдаются характерные поражения костей.

Аскорбиновая кислота. При её недостатке мезенхимальные клетки не вырабатывают нормальный коллаген, что приводит и к нарушению обызвествления.

(повторить синтез активных формвитамина D!!!!!!)

Витамин D оказывает на кость многоплановое влияние.

1) Повышает проницаемость эпителия кишечника для кальция и фосфора, стимулирует всасывание Са2+, повышает реабсорбцию кальция, фосфора, натрия, цитратов, аминокислот в проксимальных канальцах почек, поэтому недостаток витамина D проявляется в снижении поступления Са2+ в кровь. Отсюда недостаточное обызвествление кости и развитие рахита при дефиците витамина D.

2) Снижает синтез паратгормона, усиливает синтез щелочной фосфатазы (минерализация в эпифизах), коллагена, регулирует образование белковой стромы, рассасывание костной ткани в диафизах – нормализация минерализации;

3) кальцидиол, кальцитриол снижают пролиферацию, усиливают дифференцировку клеток.

Напротив, при избытке витамина D наблюдается усиленное рассасывание костей и увеличение концентрации Са2+ в сыворотке крови. Повышение Са2+ и Р в крови приводит к значительному их увеличению в моче и образованию камней в почках.

При отравлении витамином D активность гидроксилазы в почках ингибируется избытком субстрата, что препятствует синтезу активных форм витамина. Далее начинается рассасывание костной ткани. Усиление резорбции кости сопровождается подавлением процессов ее образования и торможением дифференцировки костных клеток в активные формы. Вследствие деминерализации костей повышается уровень кальция в крови и его выделение с мочой. Параллельно интенсивно всасывается кальций из кишечника → общая гиперкальциемия, повреждение клеточных мембран → нарушение функционирования разных органов. В результате деминерализации костей даже незначительные травмы вызывают множественные переломы.

Витамин А.

Биологически активные формы (ретиноевые кислоты) способны регулировать рост и дифференцировку клеток различных тканей организма. Действие ретиноевых кислот направлено и на остеобласты, и на остеокласты. Витамин А снижает продукцию остеобластами коллагена и увеличивает секрецию коллагеназы. Одновременно он стимулирует образование остеокластов и активирует остеокластическую резорбцию.

При недостатке витамина А нарушается рост скелета (остеосклероз), поскольку витамин участвует в синтезе гепарина, кислых мукополисахаридов хрящевой и костной тканей (связывание Са).

При избытке витамина А – у детей наблюдается деформация костей. Это объясняется деполимеризацией и гидролизом хондроитинсульфата, входящего в состав хряща. У взрослых – остеопения, переломы и потеря компонентов костного матрикса.

Паратгормон

Паратгормон – гормон паращитовидных желёз. Он повышает концентрацию Са2+ в крови благодаря действию на кишечник, кости и почки. Паратгормон ингибирует реабсорбцию Р в почечных канальцах, что приводит к понижению его концентрации в плазме и, как следствие, к дополнительной стимуляции рассасывания костей для пополнения недостаточных количеств этого иона в циркулирующей крови.

Метаболический эффект паратгормона опосредуется его действием на остеоциты, которые в свою очередь оказывают регуляторное влияние на структуру матрикса кости. Паратгормон активирует связанную с мембраной костных клеток аденилатциклазу и увеличивает поступление Са2+ в эти клетки. Увеличение внутриклеточной концентрации Са2+ в остеоцитах приводит к следующим основным эффектам:

  1. Активации клеточных систем, участвующих в рассасывании кости;

  2. Ускорению превращения клеток-предшественников в остеобласты и остеокласты;

  3. Ингибированию синтеза коллагена остеобластами.

При повышении выработки ПТГ снижается Са-связывающая способность кости и может происходить эрозия даже хорошо кальцинированной кости (выход Са, обеднение матрикса кости коллагеном и протеогликаном).

Кальцитонин

Кальцитонин синтезируется в паращитовидных железах и частично в щитовидной железе.

Его влияние на концентрацию Са2+ в крови прямо противоположно действию паратгормона. Он стимулирует перенос Са и Р из крови в кости, ускоряет отложение кальция и ингибирует его выход из костей. Механизм антирезорбтивного действия кальцитонина заключается в прямом действии гормона на остеокласты, имеющие к нему большое количество рецепторов. Рецепторы кальцитонина связаны с G-белками, один тип которых активирует аденилатциклазу, другой – фосфолипазу С. Последующее увеличение концентрации внутриклеточного кальция вызывает открепление остеокластов и прекращение резорбции.

Первоначальный эффект кальцитонина заключается в активации кальциевого насоса и стимуляции выхода Са из кости, но одновременно гормон стимулирует и поглощение кальция митохондриями. В результате конечный эффект будет в снижении концентрации кальция в крови.

Половые гормоны (эстрогены и андрогены)

Половые гормоны имеют важное значение в обмене костной ткани. Основной эффект эстрогена (172-эстрадиола) на кость заключается в снижении скорости её резорбции. Это результат прямого влияния гормона на предшественники остеокластов и подавления остеокластогенеза. Зрелые остеокласты в отличие от предостеокластов не имеют рецепторов к эстрогенам, поэтому их действие опосредовано остеобластами, которые в ответ на половые гормоны снижают секрецию проостеолитических факторов. 172-эстрадиол, тестостерон, дигидрокситестостерон и андрогены ограничивают остеопороз, так как ингибируют синтез интерлейкина-6 остеобластами и стромальными клетками костного мозга.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды – жирорастворимые гормоны, поэтому легко проникают через клеточную мембрану, связываются с рецепторными белками (специфическими в разных тканях) и далее действуют по ядерно-цитоплазматическому механизму. Влияние глюкокортикоидов на метаболизм в разных тканях происходит по-разному, поскольку используются различные варианты воздействия на геном клетки.

В костях, соединительной ткани, скелетных мышцах, лимфоидной ткани Гормон-Рецепторный комплекс блокирует образование м-РНК для синтеза белков, и освобождающиеся аминокислоты поступают в печень для глюконеогенеза. Одновременно в этих тканях глюкокортикоиды активируют липолиз, продукты которого тоже используются для глюконеогенеза. Нарушения метаболизма костной ткани возникают вследствие ингибирования процессов синтеза коллагена и неколлагеновых белков кости, а также нарушения регуляторной роли фосфолипидов при минерализации кости.

Рис. Комплексное влияние глюкокортикоидов на метаболизм в разных тканях.

Тиреоидные гормоны

Тиреоидные гормоны – одни из основных системных регуляторов развития и перестройки кости. Действие обусловлено их влиянием на остеобласты, которые имеют к ним рецепторы. Показано существование другого механизма действия тиреоидных гормонов на остеобласты: Т3 повышает секрецию гипофизом гормона роста, который, в свою очередь, стимулирует продукцию печенью и другими органами инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1).

ИФР-1 модулирует функцию остеобластов, в том числе регуляцию ими остеокластогенеза. Последнее связано с увеличением (под влиянием тиреоидных гормонов) секреции остеобластами простагландинов, стимулирующих функции остеокластов.

Регуляция остеогенеза кости и плотных тканей зуба белками

В костной ткани, разновидностью которой являются дентин и цемент зуба, содержится до 1 % белков, регулирующих остеогенез. К ним относятся морфогены, митогены, факторы хемотаксиса и хемоаттракции.

Морфогены – это гликопротеины, выделяющиеся из разрушающейся костной ткани и действующие на полипотентные клетки, вызывая их дифференцировку в нужном направлении.

Важнейший из них – морфогенетический белок кости, состоящий из четырёх субъединиц с общей молекулярной массой 75,5 кDа. Остеогенез под влиянием этого белка протекает по энхондральному типу, т.е. сначала образуется хрящ, а затем из него кость. Этот протеин получен в чистом виде и применяется при плохой регенерации кости.

Выделен, но мало изучен фактор Тильманна с молекулярной массой 500-1000 кDа, который быстро вызывает интрамембранозный остеогенез (без образования хряща), но в малом объёме. По такому механизму развивается кость нижней челюсти. Из дентина получен морфогенетический фактор – белок, стимулирующий рост дентина. В эмали морфогены не обнаружены.

Митогены (чаще всего гликофосфопротеины) действуют на преддифференцированные клетки, сохранившие способность к делению, увеличивают их митотическую активность. В основе биохимического механизма действия лежит инициация репликации ДНК. Из кости выделено несколько таких факторов: костно-экстрагируемый фактор роста, фактор роста скелета. В дентине и эмали митогенов пока не обнаружено.

Факторы хемотаксиса и хемоаттракции – это гликопротеины, определяющие движение и прикрепление новообразованных структур под действием морфо- и митогенов. Наиболее известны из них: фибронектин, остеонектин и остеокальцин. За счёт фибронектина осуществляется взаимодействие между клетками и субстратами, этот белок способствует прикреплению ткани десны к челюсти. Остеонектин, являясь продуктом остеобластов, определяет миграцию преостеобластов и фиксацию апатитов на коллагене, то есть при его помощи происходит связывание минерального компонента с коллагеном. Остеокальцин – белок, маркирующий участки кости, которые должны подвергаться распаду (резорбции). Его присутствие в старом участке кости (к которому должен прикрепляться остеокласт для разрушения данного участка) способствует хемотаксису остеокластов в это место. Протеин содержит γ-карбоксиглутаминовую кислоту и является витамин-К-зависимым. Следовательно, остеокальцин принадлежит к группе так называемых glа-белков, являющихся инициаторами минерализации и создающих ядра кристаллизации. В эмали аналогичные функции выполняют амелогенины.

Морфогены, митогены, факторы хемотаксиса и хемоаттракции выполняют важную биологическую функцию, объединяя процесс деструкции и новообразования ткани. Разрушаясь, клетки выделяют их в среду, где эти факторы вызывают образование новых участков тканей, воздействуя на разные стадии дифференцировки клеток-предшественников.

Возможности регуляции белковых факторов.

Обнаружены соединения, называющиеся кейлонами, действие которых противоположно влиянию морфо- и митогенов. Они прочно связываются с морфо-, митогенами и препятствуют регенерации кости. В связи с этим возникает важная проблема разработки приёмов регуляции синтеза морфо-, митогенов, факторов хемотаксиса.

Известно, что синтез морфогенов кости стимулируется активными формами витамина D (кальцитриолами) и тирокальцитонином, а подавляется глюкокортикостероидами и половыми гормонами. Следовательно, снижение продукции половых гормонов в период климакса, а также применение глюкокортикостероидов уменьшают регенерационные возможности кости и способствуют развитию остеопороза. Осложнения хода процессов сращения (консолидации) переломов возможно в тех случаях, когда больному уже проводили курс лечения глюкокортикостероидами или анаболическими стероидами. Кроме того, длительное использование анаболических стероидов может спровоцировать перелом, так как активный рост массы мышц будет сопровождаться уменьшением прочности скелета. Также необходимо отметить, что скорость и полнота замещения дефекта кости при костной пластике определяется количеством морфогенов в подсаженной ткани. Поэтому, чем старше возраст донора, тем меньше вероятность успешного замещения дефекта. Кость, взятая у молодых доноров, будет замещаться плохо, если у них в ближайшем анамнезе было лечение глюкокортикостероидами или анаболическими гормонами. Эти моменты биохимической регуляции остеогенеза необходимо учитывать в практике дентальной имплантологии.

Влияние пирофосфата и бифосфонатов на резорбцию кости

Пирофосфат (пирофосфорная кислота) – метаболит, образующийся в ходе ферментативных реакций путём отщепления от АТФ. Далее его гидро­лизует пирофосфатаза, поэтому в крови и моче очень мало пирофосфата. Однако в костях пирофосфат (как представитель полифосфатов) связывается с кристаллами гидроксиапатита, ограничивая их излишне активный рост по типу эктопической кальцификации.

Бисфосфонаты имеют высокое структурное сходство с пирофосфатом (рис. 28), но их связь Р-С-Р очень стабильна и устойчива к расщеплению, в отличие от связи Р-О-Р в молекуле пирофосфата. Подобно пирофосфату, бифосфонаты имеют отрицательные заряды (переход -ОН → -О) и легко связываются с ионами Са2+ на поверхности кристаллов гидроксиапатита.

Строение пирофосфата(А) и бифосфонатов(Б), используемых в лечении остеопороза

Сродство к кальцию усиливается присутствием групп -ОН на месте -R1. В результате останавливается не только рост кристаллов, но и их растворение, поэтому резорбция кости прекращается. Антирезорбтивные свойства бифосфонатов усиливаются за счёт влияния на остеокласты, особенно если на месте -R2 расположен ароматический гетероцикл, включающий 1-2 атома азота. Накапливаясь в кислой среде зоны резорбции кости, бифосфонаты проникают в остеокласт (основной механизм – эндоцитоз), встраиваются наподобие пирофосфата в ферменты, АТФ и препятствуют их нормальному функционированию, что приводит к нарушению метаболизма, энергетического обмена клетки, а затем к её гибели. Снижение количества остеокластов способствует уменьшению их резорбтивного влияния в отношении костной ткани. Разные заместители R1 и R2 инициируют появление ряда дополнительных побочных эффектов у бифосфонатов.

Характерные нарушения костей

На эти заболевания влияет длительная неподвижность, плохое питание, недостаточность витаминов С, Д и др., нарушение метаболизма витамина Д, дефект кишечных или других рецепторов к кальцитриолу, кальцитонину.

Частичное рассасывание кости может возникать вследствие нарушений в процессе минерализации костного матрикса (остеомаляция) или неправильного образования матрикса и снижения его обызвествления (остеопороз). Остеопороз часто возникает при недостатке витамина С, плохом питании, длительной неподвижности.

Остеопороз – дистрофия костной ткани. Это системное заболевание костей, включает потерю костной массы и нарушение костной микроархитектоники, приводит к увеличению хрупкости костей и повышенному риску переломов. Для него характерно уменьшение костных перекладин в единице объёма кости, истончение и полное рассасывание части этих элементов. При остеопорозе не происходит уменьшения размеров кости.

Остеопороз может быть диффузным, равномерным. В этих случаях кость становится равномерно более проницаемой для рентгеновских лучей. Другая форма – пятнистый остеопороз. Для него характерно наличие очагов снижения плотности костной структуры, которые имеют различную форму, величину.

Сенильный остеопороз – начинается ≈ после 70 лет, характеризуется поражением губчатой и кортикальной костной ткани.

Вторичный остеопороз возникает при гиперкортицизме, гипертиреозе и других подобных заболеваниях, под влиянием проводимой глюкокортикоидной терапии, при длительной иммобилизации.

Остеомаляция – размягчение костей из-за нарушения органического костного матрикса:

1) снижение минерализации (вымывание минеральной фазы из кости)

2) синтез избыточных количеств остеоида при ремоделировании кости

Химические компоненты костной ткани

Костную ткань относят к очень плотной специализированной соединительной ткани и подразделяют на грубоволокнистую и пластинчатую. Грубоволокнистая костная ткань хорошо представлена у зародышей, а у взрослых она встречается лишь в местах прикрепления сухожилий к костям и заросших швов черепа. Пластинчатая костная ткань составляет основу большинства трубчатых и плоских костей.

Костная ткань выполняет в организме жизненно важные функции:

  1. Опорно-двигательная функция определяется биохимическим составом органической и неорганической фазы костей, их архитектоникой и подвижным сочленением в систему рычагов.

  2. Защитная функция костей заключается в формировании каналов и полостей для головного, спинного и костного мозга, а также для внутренних органов (сердце, лёгкие и др.).

  3. Кроветворная функция основана на том, что участие в механизмах кроветворения принимает вся кость, а не только костный мозг.

  4. Депонирование минералов и регуляция минерального обмена: в костях сосредоточено до 99 % кальция, свыше 85 % фосфора и до 60 % магния организма.

  5. Буферная функция кости обеспечивается её способностью легко отдавать и принимать ионы с целью стабилизации ионного состава внутренней среды организма и поддержания кислотно-основного равновесия.

Костная ткань, как и другие виды соединительной ткани, состоит из клеток и внеклеточного вещества. В ней представлены три основных вида клеток – остеобласты, остеокласты и остеоциты. Внеклеточное вещество в своей основе содержит органическую матрицу, структурированную минеральной фазой. Прочные волокна коллагена I типа в кости устойчивы к растяжению, а кристаллы минеральных веществ устойчивы к сжатию. При вымачивании кости в разведённых растворах кислот её минеральные компоненты вымываются, и остаётся гибкий, мягкий, полупрозрачный органический компонент, сохраняющий форму кости.

Минеральная часть кости

Особенностью химического состава костной ткани является высокое содержание минеральных компонентов. Неорганические вещества составля­ют только около 1/4-1/3 объёма кости, а остальной объём занимает органический матрикс. Однако удельные массы органических и неорганических компонен­тов кости различны, поэтому в среднем на долю нерастворимых минералов приходится половина массы кости, а в плотных её частях ещё больше.

Функции минеральной фазы костной ткани представляют собой часть функций всей кости. Минеральные компоненты:

      1. составляют остов кости,

      2. придают форму и твёрдость кости,

      3. придают прочность защитным костным каркасам для органов и тканей,

      4. представляют собой депо минеральных веществ организма.

Минеральная часть кости состоит главным образом из фосфатов кальция. Кроме того, она включает карбонаты, фториды, гидроксиды и цитраты. В состав костей входит большая часть Mg2+, около четверти всего Na+ организма и небольшая часть К+. Кристаллы кости состоят из гидроксиапатитов – Са10(РО4)6(ОН)2. Кристаллы имеют форму пластинок или палочек размерами 8-15/20-40/200-400 Ǻ. Вследствие особенностей неорганической кристаллической структуры упругость кости сходна с упругостью бетона. Подробно характеристика минеральной фазы кости и особенности минерализации представлены далее.

Органический матрикс кости

Органический матрикс кости на 90 % состоит из коллагена, остальная часть представлена неколлагеновыми белками и протеогликанами.

Коллагеновые фибриллы костного матрикса образованы коллагеном I типа, который входит также в состав сухожилий и кожи. Протеогликаны кости представлены в основном хондроитинсульфатом, который очень важен для обмена веществ костной ткани. Он образует с белками основное вещество кости и важен в обмене Са2+. Ионы кальция связываются с сульфатными группами хондроитинсульфата, который способен к активному ионному обмену, поскольку является полианионом. При его деградации нарушается связывание Са2+.

Белки матрикса, специфичные для костной ткани

Остеокальцин (молекулярная масса 5,8 кДа) присутствует только в костях и зубах, где является преобладающим белком и изучен наиболее хорошо. Это небольшая (49 аминокислотных остатков) белковая структура неколлагеновой природы, называемая также костным глутаминовым белком или gla-белком. Для синтеза остеобластам необходим витамин К (филлохинон или менахинон). В молекуле остеокальцина обнаружены три остатка γ-карбоксиглутаминовой кислоты, что говорит о способности связывать кальций. Действительно, этот белок прочно связан с гидроксиапатитом и участвует в регуляции роста кристаллов за счёт связывания Са2+ в костях и зубах. Синтезированный включается во внеклеточное пространство кости, но часть его попадает в кровоток, где может быть проанализирована. Высокий уровень паратгормона (ПТГ) ингибирует активность остеобластов, продуцирующих остеокальцин, и снижает его содержание в костной ткани и крови. Синтез остеокальцина управляется витамином Д3, что указывает на связь белка с мобилизацией кальция. Нарушения обмена этого белка вызывают нарушение функции костной ткани. Из костной ткани выделен ряд аналогичных белков, которые названы «белки, подобные остеокальцину».

Костный сиалопротеин (молекулярная масса 59 кДа) найден только в костях. Он отличается высоким содержанием сиаловых кислот, содержит трипептид АРГ-ГЛИ-АСП, типичный для белков, обладающих способностью связываться с клетками и получивших название «интегрины» (интегральные белки плазматических мембран, играющие роль рецепторов для белков межклеточного матрикса). В дальнейшем было установлено, что связывание сиалопротеина с клетками осуществляется через специальный рецептор, который содержит последовательность из 10 ГЛУ, придающую ему кальций-связывающие свойства.

Около половины остатков СЕР этого белка соединены с фосфатом, поэтому его можно считать фосфопротеином. Функция белка до конца неясна, но он тесно связан с клетками и апатитом. Полагают, что белок включается в анаболическую фазу образования костной ткани. Синтез белка тормозится активной формой витамина Д и стимулируется веществом гормональной природы – дексаметазоном. Костный сиалопротеин обладает свойством избирательно связывать стафилококк.

Остеопонтин (молекулярная масса 32,6 кДа) – ещё один анионный белок матрикса кости со свойствами, подобными костному сиалопротеину, но с более низким содержанием углеводов. Он содержит отрезки отрицательно заряженных АСП, фосфорилирован по СЕР, содержит трипептид АРГ-ГЛИ-АСП, локализованный в участке для специфического связывания с интегринами. Синтез остеопонтина стимулирует витамин Д, что отличает его от костного сиалопротеина. Этот белок найден в светлой зоне остеокластов, связанной с минеральным компонентом. Указанные факты наводят на мысль о том, что остеопонтин участвует в привлечении предшественников остеокластов и связывании их с минеральным матриксом. В пользу этой гипотезы свидетельствует и то обстоятельство, что остеокласты имеют большое количество интегриновых рецепторов, которые могут связываться с остеопонтином. Кроме костной ткани остеопонтин обнаружен в дистальных канальцах почек, плаценте, ЦНС.

Костный кислый гликопротеин (молекулярная масса 75 кДа) изолирован из минерализованного матрикса костной ткани, содержит много сиаловых кислот и фосфата. В костной ткани он участвует в процессах минерализации вместе со многими другими кислыми белками, богатыми фосфатом.

Остеонектин (молекулярная масса 43 кДа). Этот белок имеет Са-свя­зывающий домен и несколько участков, богатых ГЛУ. Домен не содержит γ-карбокси-глутаминовой кислоты, хотя и напоминает по структуре белки, участвующие в свертывании крови. Остеонектин связывается с коллагеном и апатитом. Этот белок широко представлен в тканях. Возможно, он синтезируется в любой растущей ткани.

Тромбоспондин (молекулярная масса 150 кДа). Белок широко распространён в организме, выделен из тромбоцитов и обнаружен в костях. Состоит из трёх субъединиц, имеет последовательность АРГ-ГЛИ-АСП, что позволяет ему связываться с поверхностями клеток. Он связывается и с другими белками костной ткани.

Моделирование и ремоделирование кости

Кость при всей её твердости подвержена изменениям. Весь её плотный внеклеточный матрикс пронизан каналами и полостями, заполненными клетками, которые составляют около 15 % веса компактной кости. Клетки участвуют в непрекращающемся процессе перестройки костной ткани. Процессы моделирования и ремоделирования обеспечивают постоянное обновление костей, а также модификацию их формы и структуры.

Моделированием называют образование новой кости, не связанное с предварительной деструкцией старой костной ткани. Моделирование имеет место в основном в детском возрасте и приводит к изменению архитектуры тела, тогда как у взрослых – к адаптивной модификации этой архитектуры в ответ на механические воздействия. Данный процесс ответственен также за постепенное увеличение размеров позвонков в зрелом возрасте.

Рис. 23. Процессы костного ремоделирования (по Bartl)

Ремоделирование является доминирующим процессом в скелете взрослых и не сопровождается изменением структуры скелета, так как в этом случае происходит лишь замена отдельного участка старой кости на новую (рис. 23). Такое обновление кости способствует сохранению её механических свойств. Ремоделированию подвергается от 2 до 10 % скелета в год. Паратгормон, тироксин, гормон роста и кальцитриол повышают скорость ремоделирования, тогда как кальцитонин, эстрогены и глюкокортикоиды снижают её. К стимулирующим факторам относятся возникновение микротрещин и в определённой мере механические воздействия.

Механизмы образования костной ткани

Костный матрикс регулярно обновляется (рис. 23). Образование кости – сложный процесс с участием многих компонентов. Клетки мезенхимального происхождения – фибробласты и остеобласты – синтезируют и выделяют в окружающую среду фибриллы коллагена, которые проникают в матрикс, состоящий из гликозаминогликанов и протеогликанов.

Минеральные компоненты поступают из окружающей жидкости, которая «пересыщена» этими солями. Сначала происходит нуклеация, т.е. образование поверхности с ядрами кристаллизации, на которой уже может легко происходить формирование кристаллической решётки. Образование кристаллов минерального остова кости запускает коллаген. Электронномикроскопические исследования показали, что формирование кристаллической решётки из минералов начинается в зонах, находящихся в регулярных промежутках, возникающих между волокнами коллагеновых фибрилл при их сдвиге на ¼ длины. Затем первые кристаллы становятся центрами нуклеации для тотального отложения гидроксиапатита между коллагеновыми волокнами.

Активные остеобласты продуцируют остеокальцин, который является специфическим маркером костного ремоделирования. Имея γ-карбоксиглутаминовую кислоту, остеокальцин соединён с гидроксиапатитом и связывает Са2+ в костях и зубах. Попадая в кровь, он подвергается быстрому расщеплению на фрагменты разной длины (рис. 25), которые обнаруживают методами иммуноферментного анализа. В данном случае распознаются специфические участки N-MID и N-концевого фрагментов остеокальцина, поэтому С-концевой участок выявляют независимо от степени расщепления молекулы полипептида.

Формирование кости происходит только в непосредственной близости от остеобластов, причём минерализация начинается в хряще, который состоит из коллагена, погруженного в протеогликановый матрикс. Протеогликаны повы­шают растяжимость коллагеновой сети и увеличивают степень её набухания. По мере роста кристаллы вытесняют протеогликаны, которые деградируют под воздействием лизосомальных гидролаз. Вытесняется также и вода. Плотная, полностью минерализованная кость практически обезвожена. Коллаген составляет в ней 20 % по массе.

Рис. 25. Циркулирующие фрагменты остеокальцина (цифры – порядковый номер аминокислот в пептидной цепи)

Минерализация кости характеризуется взаимодействием 3 факторов.

1). Местное повышение концентрации ионов фосфата. В процессе окостенения большую роль играет щелочная фосфатаза, которая содержится как в остеобластах, так и остеокластах. Щелочная фосфатаза принимает участие в образовании основного органического вещества кости и минерализации. Одним из механизмов её действия является локальное увеличение концентрации ионов фосфора до точки насыщения, за которым следуют процессы фиксации кальций-фосфорных солей на органической матрице кости. При восстановлении костной ткани после переломов содержание щелочной фосфатазы в костной мозоли резко увеличивается. При нарушении костеобразования уменьшается содержание и активность щелочной фосфатазы в костях, плазме крови и других тканях. При рахите, который характеризуется увеличением количества остеобластов и недостаточным обызвествлением основного вещества, содержание и активность щелочной фосфатазы в плазме крови увеличиваются.

2). Адсорбция ионов Са2+. Установлено, что включение Са2+ в кости является активным процессом. Это отчётливо доказывается тем, что живые кости воспринимают Са2+ более интенсивно, чем стронций. После смерти такой избирательности уже не наблюдается. Избирательная способность кости по отношению к кальцию зависит от температуры и проявляется только при 37 оС.

3). Сдвиг рН. В процессе минерализации имеет значение рН. При повышении рН костной ткани фосфат кальция быстрее откладывается в кости. В кости имеется относительно большое количество цитрата (около 1 %), который влияет на поддержание рН.

Процессы распада кости

В процессе разрушения матрикса кости коллаген I типа расщепляется, и его небольшие фрагменты поступают в кровяное русло. Пиридинолиновые сшивки, С- и N-телопептиды с поперечными сшивками и специфические аминокислоты выводятся с мочой. Количественный анализ продуктов деградации коллагена I типа позволяет оценивать скорость костной резорбции. Наиболее высокоспецифичные маркёры костной резорбции – пептидные фрагменты коллагена-I.

Отщепление С-телопептида происходит на самом начальном этапе деградации коллагена. Вследствие этого другие метаболиты коллагена практически не влияют на его концентрацию в сыворотке крови. Продукты расщепления С-телопептида коллагена I типа состоят из двух октапептидов, представленных в β-форме и связанных поперечной сшивкой (эти структуры называют β-Crosslaps). Они попадают в кровь, где их количество определяют методом иммуноферментного анализа. Во вновь сформированной кости концевые линейные последовательности октапептидов содержат α-аспарагиновую кислоту, но по мере старения кости α-аспарагиновая кислота изомеризуется в β-форму. Используемые в анализе моноклональные антитела специфически распознают октапептиды, содержащие именно β-аспарагиновую кислоту (рис. 26).

Рис. 26. Специфические β-октапептиды в составе С-телопептида коллагена

Биохимические маркёры метаболизма костной ткани

Различают маркёры формирования и резорбции кости, характеризующие функции остеобластов и остеокластов (табл.).

Таблица. Биохимические маркёры метаболизма костной ткани

Маркёры образования кости

Маркёры резорбции кости

плазма: остеокальцин, общая и
специфическая костная щелочная фосфатаза, проколлагеновые
С- и N-пептиды

плазма: тартрат-резистентная кислая фосфатаза, пиридинолин и дезокси­пиридинолин, продукты деградации коллагена I типа (N- и С-телопептиды);

моча: пиридинолин и дезоксипиридино­лин, продукты деградации коллагена I типа – N- и С-телопептиды, кальций и гидроксипролин натощак и гликозиды гидроксилизина

Биохимические маркёры дают информацию о патогенезе заболеваний скелета и о скорости ремоделирования. Они могут использоваться для контроля эффективности лечения в короткие сроки и идентифицировать больных с быстрой потерей костной массы. Биохимические маркёры измеряют усреднённую скорость ремоделирования всего скелета, а не отдельных его областей.

Старение костей. В подростковом и юношеском возрасте костная масса постоянно увеличивается и достигает максимума к 30-40 годам. Как правило, общая костная масса у женщин меньше, чем у мужчин, как следствие меньшего объёма костей; но плотность костной ткани у лиц обоего пола одинакова. С возрастом и у мужчин, и у женщин начинается потеря костной массы, однако динамика этого процесса различается в зависимости от пола. Примерно с 50-летнего возраста у лиц обоего пола костная масса линейно снижается на 0,5-1,0 % в год. С биохимической точки зрения, состав и баланс органического и минерального компонентов костной ткани не меняются, а постепенно снижается его количество.

Патология костной ткани. В норме количество новообразованной костной ткани эквивалентно количеству разрушенной. Вследствие нарушений процессов минерализации кости может возникнуть избыточное накопление органического матрикса – остеомаляция. Вследствие неправильного образования органического матрикса и снижения его обызвествления может формироваться другой тип дизостеогенеза – остеопороз. И в первом, и во втором случае нарушения в обмене костной ткани сказываются на состоянии тканей зуба и альвеолярного отростка челюстной кости.

Остеомаляция – размягчение костей вследствие нарушения образования органического матрикса и частичного рассасывания минералов костной ткани. В основе патологии: 1) синтез избыточных количеств остеоида при ремоделировании кости, 2) снижение минерализации (вымывание минеральной фазы из кости). На заболевание влияют длительная неподвижность, плохое питание, особенно недостаточность аскорбата и витамина Д, а также нарушение метаболизма витамина Д и дефект кишечных или других рецепторов к кальцитриолу, кальцитонину.

Остеопороз – это общая дистрофия костной ткани, основанная на утрате части как органических, так и неорганических компонентов. При остеопорозе разрушение кости не компенсируется её формированием, баланс этих процессов становится отрицательным. Остеопороз часто возникает при недостатке витамина С, плохом питании, длительной неподвижности.

Остеопороз является системным заболеванием костей и включает не только потерю костной массы, но и нарушение костной микроархитектоники, что приводит к увеличению хрупкости костей и повышенному риску переломов. Для остеопороза характерно уменьшение костных перекладин в единице объёма кости, истончение и полное рассасывание части этих элементов без уменьшения размеров кости:

Рис. 27. Изменение структуры кости при остеопорозе (по Н. Fleish)

Регуляция остеогенеза кости и плотных тканей зуба белками

В костной ткани, разновидностью которой являются дентин и цемент зуба, содержится до 1 % белков, регулирующих остеогенез. К ним относятся морфогены, митогены, факторы хемотаксиса и хемоаттракции. В основном это костные белки, но некоторые из них имеют значение при построении зубных тканей.

Морфогены – это гликопротеины, выделяющиеся из разрушающейся костной ткани и действующие на полипотентные клетки, вызывая их дифференцировку в нужном направлении.

Важнейший из них – морфогенетический белок кости, состоящий из четырёх субъединиц с общей молекулярной массой 75,5 кДа. Остеогенез под влиянием этого белка протекает по энхондральному типу, т.е. сначала образуется хрящ, а затем из него кость. Этот протеин получен в чистом виде и применяется при плохой регенерации кости.

Выделен, но мало изучен фактор Тильманна с молекулярной массой 500-1000 кДа, который быстро вызывает интрамембранозный остеогенез (без образования хряща), но в малом объёме. Так развивается кость нижней челюсти.

Из дентина также получен морфогенетический фактор – белок, стимулирующий рост дентина. В эмали морфогенов не обнаружено.

Митогены (чаще всего гликофосфопротеины) действуют на преддиф­ференцированные клетки, сохранившие способность к делению, увеличивают их митотическую активность. В основе биохимического механизма действия лежит инициация репликации ДНК. Из кости выделено несколько таких факторов: костно-экстрагируемый фактор роста, фактор роста скелета. В дентине и эмали митогенов пока не обнаружено.

Факторы хемотаксиса и хемоаттракции – это гликопротеины, определяющие движение и прикрепление новообразованных структур под действием морфо- и митогенов. Наиболее известны из них: фибронектин, остеонектин и остеокальцин. За счёт фибронектина осуществляется взаимодействие между клетками и субстратами, этот белок способствует прикреплению ткани десны к челюсти. Остеонектин, являясь продуктом остеобластов, определяет миграцию преостеобластов и фиксацию апатитов на коллагене, то есть при его помощи происходит связывание минерального компонента с коллагеном. Остеокальцин – белок, маркирующий участки кости, которые должны подвергаться распаду (резорбции). Его присутствие в старом участке кости (к которому должен прикрепляться остеокласт для разрушения данного участка) способствует хемотаксису остеокластов в это место. Этот протеин содержит γ-карбоксиглутаминовую кислоту и является витамин-К-зависимым. Следовательно, остеокальцин принадлежит к группе так называемых gla-белков, являющихся инициаторами минерализации и создающих ядра кристаллизации. В эмали аналогичные функции выполняют амелогенины.

Морфогены, митогены, факторы хемотаксиса и хемоаттракции выполняют важную биологическую функцию, объединяя процесс деструкции и новообразования ткани. Разрушаясь, клетки выделяют их в среду, где эти факторы вызывают образование новых участков тканей, воздействуя на разные стадии дифференцировки клеток-предшественников.

Обнаружены соединения, называющиеся кейлонами, действие которых противоположно влиянию морфо- и митогенов. Они прочно связываются с морфо-, митогенами и препятствуют регенерации кости. В связи с этим возникает важная проблема разработки приёмов регуляции синтеза морфо-, митогенов, факторов хемотаксиса.

Известно, что синтез морфогенов кости стимулируется активными формами витамина Д (кальцитриолами) и тирокальцитонином, а подавляется глюкокортикостероидами и половыми гормонами. Следовательно, снижение продукции половых гормонов в период климакса, а также применение глюкокортикостероидов уменьшают регенерационные возможности кости и способствуют развитию остеопороза. Осложнения хода процессов сращения (консолидации) переломов возможно в тех случаях, когда больному уже проводили курс лечения глюкокортикостероидами или анаболическими стероидами. Кроме того, длительное использование анаболических стероидов может спровоцировать перелом, так как активный рост массы мышц будет сопровождаться уменьшением прочности скелета. Также необходимо отметить, что скорость и полнота замещения дефекта кости при костной пластике определяется количеством морфогенов в подсаженной ткани. Поэтому, чем старше возраст донора, тем меньше вероятность успешного замещения дефекта. Кость, взятая у молодых доноров, будет замещаться плохо, если у них в ближайшем анамнезе будет лечение глюкокортикостероидами или анаболическими гормонами. Эти моменты биохимической регуляции остеогенеза необходимо учитывать в практике дентальной имплантологии.

Влияние пирофосфата и бифосфонатов на резорбцию кости

Пирофосфат (пирофосфорная кислота) – метаболит, образующийся в ходе ферментативных реакций путём отщепления от АТФ. Далее его гидро­лизует пирофосфатаза, поэтому в крови и моче очень мало пирофосфата. Однако в костях пирофосфат (как представитель полифосфатов) связывается с кристаллами гидроксиапатита, ограничивая их излишне активный рост по типу эктопической кальцификации.

Строение пирофосфата(А) и бифосфонатов(Б), используемых в лечении остеопороза

Бисфосфонаты имеют высокое структурное сходство с пирофосфатом, но их связь Р-С-Р очень стабильна и устойчива к расщеплению, в отличие от связи Р-О-Р в пирофосфате. Подобно пирофосфату, бифосфонаты имеют отрицательные заряды (переход ОН → О) и легко связываются с ионами Са2+ на поверхности кристаллов гидроксиапатита.

Сродство к кальцию усиливается присутствием групп -ОН на месте -R1. В результате останавливается не только рост кристаллов, но и их растворение, поэтому резорбция кости прекращается. Антирезорбтивные свойства бифосфонатов усиливаются за счёт влияния на остеокласты, особенно если на месте -R2 расположен ароматический гетероцикл, включающий 1-2 атома азота. Накапливаясь в кислой среде зоны резорбции кости, бифосфонаты проникают в остеокласт (основной механизм – эндоцитоз), встраиваются наподобие пирофосфата в ферменты, АТФ и препятствуют их нормальному функционированию, что приводит к нарушению метаболизма, энергетического обмена клетки, а затем к её гибели. Снижение количества остеокластов способствует уменьшению их резорбтивного влияния в отношении костной ткани. Разные заместители R1 и R2 инициируют появление ряда дополнительных побочных эффектов у бифосфонатов.

Фосфаты кальция – основа минерального компонента межклеточного матрикса

Ортофосфаты кальция – соли трёхосновной фосфорной кислоты. Поэтому они могут быть в однозамещённой (H2PO4), двузамещённой (HPO42) форме или в виде фосфат ионов (PO43). В состав тканей зубов, костей и дентина входят соли HPO42 или PO43–. В зубных камнях встречаются пирофосфаты. В растворах ион пирофосфата оказывает существенный эффект на кристаллизацию некоторых ортофосфатов кальция. Полагают, что этот эффект важен для контроля величины кристаллов в костях, содержащих небольшие количества пирофосфатов. Все фосфорнокислые соли кальция представляют собой белые порошки, которые слаборастворимы или нерастворимы в воде, но растворяются в разбавленных кислотах.

Природные формы фосфатов кальция

Витлокит – одна из форм безводного фосфата трикальций фосфата – βСа3(PO4)2. Витлокит содержит дивалентные ионы (Mg2+ Mn2+ или Fe2+), которые входят в состав кристаллической решётки, например, (СаMg)3(РО4)2. Около 10 % фосфата в нём находится в форме HPO42. В организме минерал встречается редко. Он образует ромбические кристаллы, которые обнаруживаются в составе зубных камней и в зонах кариозного повреждения эмали.

Монетит (CaHPO4) и брушит (CaHPO4·2H2O) – вторичные соли фосфорной кислоты. Также редко встречаются в организме. Брушит обнаружен в составе дентина, зубных камней. Монетит кристаллизуется в форме треугольных пластинок, но иногда бывают палочки и призмы. Кристаллы брушита имеют клиновидную форму. Растворимость кристаллов монетита зависит от рН и быстро увеличивается при рН ниже 6,0. Растворимость брушита в этих условиях также увеличивается, но в ещё большей степени. При нагревании брушит превращается в монетит. При долгом хранении оба минерала гидролизуются в гидроксиапатит Ca10(PO4)6(OH)2.

Соответственно, наряду с монокальцийфосфатом в составе аморфных солей кости, зуба, зубного камня встречаются промежуточные гидратные ди-, три-, тетракальцийфосфаты. Кроме того, здесь присутствует кальций-пирофосфата дигидрат. Аморфная фаза кости является мобильным депо минералов в организме.

Октакальций фосфат Ca8(HPO4)2(PO4)4·5H2O, его формулу изображают также в виде Са8Н2(РО4)6·5Н2О. Он представляет собой главное и последнее промежуточное связующее звено между кислыми фосфатами – монетитом и брушитом, и основной солью – гидроксиапатитом. Подобно брушиту и апатиту он входит в состав кости, зуба, зубных камней. Как видно из формулы, октакальций фосфат содержит кислый фосфатный ион, но не имеет гидроксильных. Содержание воды в нём колеблется в широких пределах, но чаще 5H2O. По своей структуре он напоминает кристаллы апатита, имеет слоистое строение с чередованием слоёв соли толщиной 1,1 нм и слоёв воды толщиной 0,8 нм. Учитывая тесную связь с апатитами, он играет важную роль в нуклеации апатитных солей. Кристаллы октакальций фосфата растут в форме тонких пластинок до 250 мкм длиной. Подобно монетиту и брушиту октакальций фосфат нестабилен в воде, но именно он наиболее легко гидролизуется в апатит, особенно в тёплом щелочном растворе. Низкие концентрации фтора (20-100 мкг/л) резко ускоряют скорость гидролиза, следовательно ионы F необходимы для отложения апатитов в плотных тканях.

Апатиты. Апатиты имеют общую формулу Ca10(PO4)6X2, где X – это чаще всего OH или F. Фторапатиты Ca10(PO4)6F2 широко распространены в природе, прежде всего, как почвенные минералы. Их используют для получения фосфора в промышленности. Гидроксиапатиты Ca10(PO4)6(OH)2 преобладают в животном мире. Они являются основной формой, в которой фосфаты кальция присутствуют в костях и зубах. Гидроксиапатиты образуют очень стабильную ионную решётку (температура плавления более 1600º С), ионы в ней удерживаются за счёт электростатических сил и тесно контактируют между собой. Фосфат-ионы РО43 имеют наибольшие размеры, поэтому занимают доминирующее место в ионной решётке. Каждый фосфат-ион окружён 12-ю соседними ионами Са2+ и ОН, из которых 6 ионов находятся в том же слое ионной решётки, где расположен ион РО43, а в выше- и нижележащих слоях ионной решётки расположено ещё по 3 иона. Идеальный гидроксиапатит образует кристаллы, которые «на срезе» имеют гексагональную форму (рис. 31). Каждый кристалл покрыт гидратной оболочкой, между кристаллами имеются пространства. Размеры кристаллов гидроксиапатита в дентине меньше, чем в эмали.

Рис. 31. Гексагональная модель кристаллов гидроксиапатита

Апатиты являются довольно устойчивыми соединениями, но способны обмениваться с окружающей средой. В результате в решётке кристаллов гидроксиапатитов появляются другие ионы. Однако лишь некоторые ионы могут включаться в структуру гидроксиапатитов. Преимущественным фактором, определяющим возможность замены, является размер атома. Схожесть в зарядах имеет второстепенное значение. Такой принцип замены носит название изоморфного замещения, в ходе которого поддерживается общее распределение зарядов по принципу: Сa10-х(HPO4)х(PO4)6-х(OH)2-х, где 0<х<1. Потеря ионов Ca2+ частично компенсируется потерей ионов OH и присоединением ионов H+ к фосфату.

Это приводит к изменению формы и размеров кристаллов, что отражается на свойствах гидроксиапатитов. Реакции изоморфного замещения ионов существенно влияют на прочность и рост кристаллов гидроксиапатита и определяют интенсивность процессов минерализации твёрдых тканей зуба.

Таблица 9. Замещаемые ионы и заместители в составе гидроксиапатитов

Замещаемые ионы

Заместители

Ca2+

Mg2+, Sr2+, Na+,
реже: Ba2+, Pb2+, Mо2+, Cr2+, K+, H3O+, 2Н+

PO43–

НРО42–, CO32–, С6Н3О63– (цитрат), Н2РО4, AsO33–

OH

F, Cl, Br, J, реже: H2O, CO32–, О2

1. Замещение ионов кальция Са2+ на протоны Н+, ионы гидроксония H3O+, стронция Sr2+, магния Mg2+ и другие катионы.

В кислой среде ионы кальция Cа2+ замещаются на протоны Н+ по схеме:

Са10(РО4)6(ОН)2 + 2Н+ → Са9Н2(РО4)6(ОН)2 + Cа2+.

В конечном итоге кислотная нагрузка ведёт к разрушению кристаллов.

Магний может вытеснять кальций или заменять вакантные места в составе кристаллов гидроксиапатита с формированием магниевого апатита:

Са10(РО4)6(ОН)2 + Mg2+ → Са9Mg(РО4)6(ОН)2 + Cа2+

Это замещение характеризуется уменьшением молярного коэффициента Са/Р и приводит к нарушению структуры и снижению резистентности кристаллов гидроксиапатита к неблагоприятным воздействиям физического и химического характера.

Кроме магниевого апатита в ротовой полости встречаются другие формы магниевых минералов: невберит – MgНРО4 · 3Н2О и струвит – MgНРО4 · 6Н2О. Они в небольшом количестве образуются вследствие наличия ионов магния в слюне и обнаруживаются в составе зубного налёта и камня по мере их созревания и минерализации.

Аналогично магнию, стронций может вытеснять или заменять вакантные места для кальция в кристаллической решётке гидроксиапатитов, образуя стронциевый апатит:

Са10(РО4)6(ОН)2 + Sr2+ → Са9Sr(РО4)6(ОН)2 + Cа2+.

Поступая в избыточном количестве, стронций хотя и вытесняет из кристаллической решётки кальций, но сам не удерживается в ней, что приводит к порозности костей. Этот эффект усугубляется недостатком кальция. Такие изменения характерны для болезни Кашина-Бека («уровская болезнь»), которая поражает людей, преимущественно в раннем детстве, живущих в долине реки Уров Забайкальского края, Амурской области и прилегающих провинциях Китая. Страдание начинается с болей в суставах, затем возникает поражение костной ткани с размягчением эпифизов, нарушаются процессы окостенения. Заболевание сопровождается короткопалостью. В эндемичных районах в почве и воде содержится в 2 раза меньше кальция и в 1,5-2,0 раза больше стронция, чем в норме. Существует и другая теория патогенеза «уровской болезни», согласно которой патология развивается в результате дисбаланса фосфатов и марганца в окружающей среде, что также характерно для данных районов. Вполне вероятно, что обе эти теории дополняют друг друга.

В местностях, загрязнённых радионуклидами, неблагоприятное значение стронциевого апатита для организма человека связано с возможностью депонирования радиоактивного стронция.

2. Замещение фосфат-ионов (РО43–) на гидрофосфат-ионы (НРО42–) или на карбонат- и гидрокарбонат-ионы (СО32– и НСО3).

Са10(РО4)6(ОН)2 + НРО42– → Са10(НРО4)(РО4)5(ОН)2 + РО43–

Заряд катионов кальция в этом случае компенсируется анионами не полностью (важнее ионный радиус, а не заряд заместителя). Двойная замена приводит к неустойчивости иона Са2+, он может покинуть кристалл:

Са10(РО4)6(ОН)2 + 2НРО42– → Са9(НРО4)2(РО4)4(ОН)2 + Са2+ + 2РО43–

Карбонатный апатит. Замещение на карбонат-ион повышает коэффициент Са/Р апатитов, однако кристаллы становятся более рыхлыми и хрупкими.

Са10(РО4)6(ОН)2 + СО32– → Са10(РО4)5(СО3)(ОН)2 + РО43–

Интенсивность формирования карбонатапатитов зависит от общего количества бикарбонатов в организме, пищевого рациона и стрессовых нагрузок.

Са10(РО4)6(ОН)2 + 3 НСО3 +3Н+ → Са10(РО4)4(СО3)3(ОН)2 + 2Н3РО4

Са10(РО4)6(ОН)2 + 3СО32– → Са10(РО4)4(СО3)3(ОН)2 + 2РО43–

В целом, если основная соль кальция фосфата осаждается при комнатной температуре или температуре тела в присутствии карбонат иона или гидрокарбонат иона, то образующийся апатит будет содержать в своём составе несколько процентов карбоната или гидрокарбоната. Карбонат уменьшает кристалличность апатита и делает его более аморфным. Такая структура напоминает структуру апатитов костей или эмали. С возрастом количество карбонатапатитов увеличивается.

Из углерод-содержащих минералов кроме карбонатного апатита в полости рта встречаются гидрокарбонат кальция Са(НСО3)2 и веделит СаС2О4 · Н2О в качестве минорного компонента зубного камня.

3. Замещение гидроксила (ОН) на фториды (F), хлориды (Cl) и другие ионы:

В водной среде взаимодействие ионов F с гидроксиапатитом зависит от концентрации фтора. Если содержание фтора сравнительно невысоко (до 500 мг/л), то происходят замены и образуются кристаллы гидроксифтор- или фторапатита:

Са10(РО4)6(ОН)2 + F → Са10(РО4)6(ОН)F + ОН

Са10(РО4)6(ОН)2 + 2F → Са10(РО4)6F2 + 2ОН

Гидроксифторапатит – Ca10(PO4)6(OH)F – промежуточный вариант между гидроксиапатитом и фторапатитом. Фторапатит – Ca10(PO4)6F2 – наиболее стабильный из всех апатитов, температура плавления 1680º С. Кристаллы фторапатита имеют гексагональную форму: ось a = 0,937 нм, ось c = 0,688 нм. Плотность кристаллов составляет 3,2 г/см3.

Обе реакции замещения в кристаллической решётке ионов ОН на ионы F резко повышают резистентность гидроксиапатитов к растворению в кислой среде. Это свойство гидроксифтор- и фторапатитов рассматривается как ведущий фактор в профилактическом действии фторидов в отношении кариеса. Таким же, но значительно меньшим эффектом обладают ионы цинка, олова. Наоборот, в присутствии ионов карбоната, цитрата растворимость кристаллов апатитов повышается:

Са10(РО4)6(ОН)2 + СО32– + 2Н+→ Са10(РО4)6 СО3 + 2Н2О

Вместе с тем, высокие концентрации ионов F (более 2 г/л) разрушают кристаллы апатитов:

Ca10(PO4)6(OH)2 + 20 F → 10 CaF2 +6 PO43– + 2 OH.

Образующийся фторид кальция – СаF2 – нерастворимое соединение, может включаться в состав зубного налёта и зубного камня. Кроме того, в этих условиях ионы фтора будут связывать ионы кальция на поверхности зуба, препятствуя их проникновению в эмаль.

В составе зубного камня обнаруживается также восьмикальциевый фторапатит Са8(РО4)6F2, этот вид минерала формируется постепенно по мере старения камня.

Этапы обмена элементов кристаллической решетки апатитов

Образуясь в растворах, кристаллы апатитов могут изменяться за счёт обмена с ионами, находящимися в этом же растворе. В живых системах это свойство апатитов делает их высокочувствительными к ионному составу крови и межклеточной жидкости, а он, в свою очередь, зависит от характера пищи и состава потребляемой воды. Сам процесс обмена элементов кристаллической решётки протекает в несколько этапов, каждый из которых имеет свою скорость.

Первый этап протекает довольно быстро – в течение нескольких минут. Это обмен посредством диффузии между гидратной оболочкой кристалла и подвижной жидкостью, в которую погружен кристалл. Обмен ведёт к повышению концентрации отдельных ионов в непосредственной близости кристалла. В этом этапе участвуют многие ионы, разные по размерам и свойствам.

На втором этапе идёт обмен между ионами гидратной оболочки и поверхностью кристаллов. Здесь происходит отрыв элементов с поверхности кристалла и замена их на ионы, поступающие из гидратной оболочки. В процесс преимущественно включаются ионы кальция, магния, стронция, натрия, фосфорной и угольной кислот, фтора, хлора, иногда другие приблизительно равные им по размерам ионы. Многим ионам данный этап не под силу. Длительность этапа – несколько часов.

На третьем этапе происходит проникновение ионов вглубь кристаллической решётки. Это самый медленный процесс, длится недели, месяцы, иногда более года. Этап проходит в форме изоморфного замещения или заполнения вакантных мест. Главные здесь ионы кальция, магния, фосфата, стронция, фтора.

стадии минерализации костной ткани

Нуклеация – начало образования кристаллов

В основе минерализации костного скелета и зубных тканей позвоночных лежит образование кристаллов с участием фосфатов кальция. В патологических условиях свыше 20 других солей могут подвергаться кристаллизации в составе зубных, мочевых, жёлчных камней.

Внеклеточная жидкость, из которой происходит осаждение соли, представляет пересыщенный раствор фосфата кальция. Процесс осаждения можно разделить на 2 стадии: вначале идёт нуклеация, т.е. образование плотного остатка с точечными ядрами кристаллов, а затем – рост кристаллов из этого ядра.

Различают 2 типа нуклеации.

  • Если нуклеация идёт в пересыщенном растворе без участия другой фазы, то её называют гомогенной. Гомогенная нуклеация характерна для первичных этапов формирования зубного дентина.

  • Если нуклеацию инициирует другая фаза (часто твердая фаза), то процесс называют гетерогенной нуклеацией. Второй механизм встречается чаще, поскольку трудно создать чисто однофазный раствор.

В обоих случаях формируются небольшие ядра кристаллов 0,5–2,0 нм в диаметре.

Процесс гомогенной нуклеации может быть представлен следующим образом. Вначале небольшое число ионов образует пары или триплеты – так называемые кластеры. Кластеры могут объединяться между собой. Пока новые кластеры малы, они неустойчивы, быстро распадаются и вновь образуются. Когда имеется пересыщенный раствор, размер радиуса отдельных кластеров может достигнуть и даже превысить критический радиус кристалла (Rкрит). Такие кластеры не распадаются, а становятся источниками дальнейшего роста кристаллов. В целом, если радиус ядра меньше Rкрит, то зачаток кристалла растворяется, если выше – идёт рост кристалла.

В ходе гетерогенной нуклеации рост кристаллов «АБ» (например, А – кальций, Б – фосфат) может начаться, если в супернасыщенный раствор добавить другой кристалл «В» (матрицу). Образование кластера определённой величины (ядра) для роста кристаллов «АБ» на поверхности кристалла «В» происходит в 3 стадии: (1) поверхностная адсорбция компонентов А и Б, (2) их диффузия на поверхности, (3) включение в кластер. Матрица «В» при этом может играть роль направляющей в образовании кристаллов «АБ». Такой феномен называют «эпитаксис», а процесс образования критических кластеров называют эпитаксической нуклеацией.

Рост ионных кристаллов

Механические свойства таких сложных структур как кость и эмаль, состоящих из органических и неорганических компонентов, зависят от величины кристаллов.

В отличие от этапа нуклеации, для которого требуется значительная пересыщенность ионов в растворе, дальнейший рост кристаллов требует значительно более низких концентраций участников процесса. При этом используются другие механизмы, которые включают так называемый «спиралевидный рост». На образовавшемся ядре возникают спиралевидые структуры, рост которых идёт по обычному принципу добавления новых ионов. Шаг такой спирали равен высоте одной структурной единицы кристалла.

Рост кристалла очень чувствителен к присутствию других ионов и молекул, которые выполняют роль ингибиторов кристаллизации. Причем, их концентрация может быть небольшой. Эти молекулы оказывают влияние не только на скорость, но и форму, и направление роста кристаллов. С другой стороны, если такие же молекулы добавить к другой системе, в которой кристалл растворяется, степень растворения обычно не изменяется.

Однако некоторые комплексные неорганические ионы, ингибирующие рост кристаллов, способны также уменьшать и скорость их растворения. Эти соединения адсорбируются на поверхности кристалла и тормозят адсорбцию других ионов. Подобными веществами являются: гексаметафосфат натрия – тормозит преципитацию карбоната кальция; пирофосфаты, полифосфаты, полифосфонаты и некоторые белки слюны – тормозят рост кристаллов и нуклеацию гидроксиапатитов.

Расположение атомов и молекул в кристалле можно исследовать при помощи рентгеноструктурного анализа кристаллических решеток. Частички, из которых построен кристалл, называются элементарными ячейками кристалла. Как правило, ячейки располагаются в кристалле симметрично. Сеточка, образуемая ячейками, называется матрицей кристалла. Имеется 7 разных категорий ячеек кристаллов и, соответственно, 7 типов кристаллов: моноклинные, триклинные, тригональные, тетрагональные, гексагональные, орторомбические и кубические.

Особенности механизмов минерализации в тканях

Минерализация в тканях – сложный постоянно протекающий процесс. Наиболее ранняя теория минерализации тканей предложена в 1923 году. В соответствии с ней для образования кристаллов очень важно локальное высвобождение фосфата из органических молекул при участии щелочной фосфатазы. Однако эта теория не объясняла высокую активность фермента во многих неминерализующихся тканях.

К 1958 году было показано: внеклеточная жидкость пересыщена солями фосфата кальция. Стало ясно, что кальцификации должна предшествовать нуклеация. После выяснения важности гетерогенного типа нуклеации первым предполагаемым кандидатом на роль неподвижной фазы стал коллаген, а рост кристаллов гидроксиапатита стали представлять по механизму эпитаксиса.

В настоящее время считается, что минерализацию инициирует не сам коллаген, а связанные с ним молекулы. На роль таких молекул претендуют обладающие анионными свойствами gla-белки, фосфопротеины, протеогликаны. Например, хондрокальцин, локализованный в минерализирующемся фронте хряща, является кальций-связывающим белком. Остеонектин, известный как фосфогликопротеин костной ткани, связывает одновременно гидроксиапатиты и коллаген, обеспечивая нуклеацию апатита из раствора фосфата кальция. Другие Са-связывающие белки также могут иметь отношение к процессу минерализации тканей.

В зонах минерализации кости (по данным электронной микроскопии) выявляются внеклеточные мембраносвязанные тельца, содержащие кристаллы апатита. Полагают, что именно эти пузырьки являются зонами нуклеации, а волокна коллагена лишь пространственно ориентируют рост кристаллов. Пузырьки содержат активную фосфатазу и фосфолипиды. Фосфатаза увеличивает локальную концентрацию фосфата, расщепляя органические фосфосодержащие соединения. Однако такие пузырьки не обнаружены при минерализации эмали, дентина или цемента зуба.

Факторы регуляции минерализации

Для минерализации костей, твёрдых тканей зуба необходимо поддержание определённых концентраций ионов кальция и неорганического фосфата в плазме крови, слюне и надкостнице. Нормальное протекание этих процессов обеспечивается тем, что концентрация Са2+ в крови варьирует в очень узких пределах: 2,25-2,64 ммоль/л – у взрослых и 2,74-3,24 ммоль/л – у детей. Более широкие колебания характерны для неорганического фосфата: 0,64-1,29 ммоль/л – у взрослых, 1,29-2,26 ммоль/л – у детей. В механизмы регуляции гомеостаза этих ионов включены три гормона – паратиреоидный (паратгормон, ПТГ, паратиреокринин), кальцитонин (тирокальцитонин, КТ) и метаболиты витамина D (кальцитриолы – 1,25(ОН)2D3 и 24,25(ОН)2D3), работающие как стероидные гормоны.

Влияние пирофосфата на кости (см выше про бифосфонаты зеленый цвет)

К соединительной ткани

Образование олигосахаридной части N-связанных белковоуглеводных комплексов происходит отдельно от белковой части. Ведущую роль в синтезе таких олигосахаридов занимает долихол – полиизопреновое соединение, состоящее из 17-21 изопреновых единиц

Структура долихола

Долихолкиназа превращает долихол (Dol) в долихолфосфат (Dol-P) (рис. 3), который вступает в реакцию с УДФ-N-ацетил-глюкозамином (UDP-GlcNAc) с образованием долихол-пирофосфат-N-ацетил-глюкозамина (GlcNAc-P-P-Dol). К этому соединению присоединяется вторая молекула N-ацетил-глюкозамина, затем молекула маннозы (β-связь, донор маннозы – ГДФ-манноза) и последовательно другие маннозы (α-связь, донор маннозы – Man-P-Dol долихол-манноза). В последнюю очередь добавляются периферические остатки глюкозы (донор глюкозы – долихол-глюкоза Glc-P-Dol) (рис).

Рис. 3. Роль долихолфосфата в синтезе углеводной части белковоуглеводных комплексов

Получившийся олигосахарид переносится на АСН белка, расположенного на люминальной поверхности эдоплазматической сети. Катализируется этот процесс мембраносвязанным ферментом – олигосахарид трансферазой. АСН, с которым соединяется олигосахарид, входит в состав трипептида кόрового белка АСН-Y-СЕР(ТРЕ), где Y – любая аминокислота кроме ПРО или АСП.

Гликозилируются, в основном, секретируемые белки. Белки цитозоля обычно не гликозилируются. Продукт трансферазной реакции, долихолдифосфат (Dol-P-Р), при помощи фосфатазы превращается в долихолфосфат и может вновь использоваться в реакциях переноса (рис. 3).

Ряд соединений способен ингибировать различные этапы синтеза гликопротеинов. При этом увеличивается чувствительность получаемых белков к протеолизу, хотя механизмы их секреции значительно не нарушаются.

Синтез протеогликанов

Синтез гликозаминогликанов обеспечивают фибробласты. Поскольку гликозаминогликаны в организме человека в чистом виде не встречаются, а всегда связаны с белком, то пептидный компонент протеогликанов синтезируется на полирибосомах, связанных с эндоплазматическим ретикулумом. Пептидная цепь пронизывает мембрану и наращивается в сторону полости эндоплазматической сети, где начинается синтез углеводной части протеогликанов. Гликозаминогликаны связываются с белком через гидроксильные группы серина (рис. 1). Здесь же в полости ретикулума происходит и сульфатирование углеводного компонента. В процессе синтеза вновь образованные молекулы перемещаются к аппарату Гольджи, где они включаются в секреторные гранулы, и происходит экзоцитоз в составе этих гранул.

К полипептидной цепи последовательно прикрепляются хондроитинсульфат или кератансульфат, к которым постепенно добавляются аналогичные молекулы, наращивая углеводные цепи в стороны и образуя фигуру, по форме напоминающую бутылочный «ёршик». В межклеточном веществе такие соединения прикрепляются одним концом своей полипептидной цепи перпендикулярно к длинной молекуле гиалуроновой кислоты. В конечном виде протеогликаны представляют собой сложные надмолекулярные агрегаты. Эти комплексы выглядят как большая «щётка-ёршик», состоящая из малых «щёточек».

Например, в протеогликане из хряща (рис. 4) олигосахаридные цепи кератансульфата и хондроитинсульфата ковалентно связаны с полипептидным остовом субъединиц сердцевинного белка. В состав агрегата обычно входит около 100 таких протеогликановых мономеров. Каждый сердцевинный белок одним своим концом нековалентно соединён через два специальных связующих белка с длинной нитевидной молекулой гиалуроновой кислоты. Связующие белки стабилизируют агрегат, так как одновременно фиксируют и сердцевинный белок, и цепь гиалуроновой кислоты. Длина цепи гиалуроновой кислоты бывает самой разной (от 420 нм до 4200 нм). Молекулярная масса такого сложного комплекса может достигать 108 Да и более, а занимаемый им объём равен объёму бактериальной клетки.

Разнообразие протеогликанов определило их разделение на группы:

  1. гиалектаны – большие протеогликаны

  2. малые протеогликаны

  3. протеогликаны мембран: а) клеточных мембран

б) базальных мембран

Характеристики и функции отдельных протеогликанов указаны в таблице. У каждого конкретного соединения они определяются составом компонентов: углеводного и, отчасти, белкового.

Таблица. Представители протеогликанов

Название

Молекулярная масса кόрового белка

Тип и число цепей ГАГ

Локализация

Функция

Агрекан

210 кДа

ХДС, КС
(130)

Хрящ

Опорная

Бетагликан

36 кДа

ХДС, ДС
(1)

Клеточная поверхность, матрикс

Связывает
трансформирующий
фактор роста β

Декорин

40 кДа

ХДС, ДС
(1)

Широко распространён

Связывает фибриллы коллагена I типа и трансформирующий фактор роста β

Перлекан

600 кДа

ГС
(2-15)

Базальная мембрана

Структурная и фильтрующая
функции в базальной мембране

Серглицин

20 кДа

ХДС, ДС
(10-15)

Секреторные пузырьки лейкоцитов

Помогает упаковке и хранению секретируемых молекул

Синдекан-1

32 кДа

ХДС, ГС
(1-3)

Фибробласты, поверхность эпителия

Клеточная адгезия, связывает фактор роста фибробластов

Примечание: ХДС – хондроитинсульфат, ГС – гепарансульфат, ДС – дерматансульфат, ГАГ – гликозаминогликан.

Функции протеогликанов обеспечиваются свойствами сульфатированных цепей протеогликанов. Гидратация и одноимённые заряды сульфатиро­ванных цепей обусловливают их взаимоотталкивание. Поэтому комплексы занимают максимально возможное пространство. По тем же причинам комп­лексы отталкиваются друг от друга, и их общий объём оказывается значи­тельно бόльшим, чем объём собственно молекул, если бы они были плотно уложены в пространстве. При увеличении внешнего давления комплексы сближаются, выжимая воду из межмолекулярных промежутков, а по прекра­щении давления восстанавливают исходные расстояния. Вся совокупность протеогликановых молекул обеспечивает амортизационную функцию.

Связанная гликозаминогликанами вода представляет собой гель, который ограничивает диффузию и проницаемость межклеточного вещества (в том числе для клеток). Способность гликозаминогликанов как поливалентных анионов связывать большие количества ионов натрия определяет их участие в водно-солевом обмене.

Протеогликаны образуют огромные полимерные комплексы с размерами, соизмеримыми с размерами бактерий, а, соединяясь с другими белками, формируют очень сложные структуры. Примером может служить базальная мембрана.

Не все протеогликаны секретируются из клеток во внеклеточный матрикс. Оставаясь на поверхности клеток, одни из них являются частью рецепторных комплексов, другие становятся интегральной частью плазматических мембран и имеют кόровый белок, который пронизывает мембрану или соединён с её липидами.

Протеогликаны могут быть компонентами внутриклеточных секреторных пузырьков, где способствуют упаковке и секреции молекул. Вдобавок они участвуют в регуляции активности секретируемых сигнальных молекул. Обусловлено это тем, что связывание с протеогликанами может ограничить пространство действия таких молекул (локализация действия) или стерически блокировать их активность, или создать резервуар сигнальных молекул, пролонгируя их действие, или защищать их от расщепления. Изменяя конформацию или концентрируя такие молекулы, протеогликаны способствуют их более эффективному функционированию.

Гликопротеины (и мукопротеины)

Гликопротеины и мукопротеины межклеточного матрикса – это белково-углеводные комплексы с ковалентно присоединёнными углеводными цепями гораздо меньшей длины, чем гликозаминогликаны. Оба этих класса белков обычно объединяют в один (и называют гликопротеины), так как различия между ними касаются лишь количества углеводов. Если у гликопротеинов углеводы составляют до 10 %, то у мукопротеинов до 50 % от массы молекулы. Из состава глико- и мукопротеинов выделено 7 моносахаридов

Таблица Моносахариды глико- и мукопротеинов

Название

Тип

Активная форма

Примечание

Галактоза

Гексоза

УДФ-Гал

часто расположена субтер­минально к N-ацетилнейра­миновой кислоте, выделена из корового олигосахарида протеогликанов

Глюкоза

Гексоза

УДФ-Глю

обычно обнаруживается во время синтеза N-связанных гликопротеинов, но отсутствует в зрелых гликопротеинах

Манноза

Гексоза

ГДФ-Ман

сахар N-связанных гликопротеинов

N-ацетил-нейраминовая кислота

ГМФ-Нейрам

наиболее частый терминальный сахар в гликопротеинах

Фукоза

Дезоксигексоза

ГДФ-Фук

встречается в концевых отделах гликопротеинов

N-ацетил-галактозамин

Аминогексоза

УДФ-Галамин

выделен из всех гликопротеинов

N-ацетил-глюкозамин

Аминогексоза

УДФ-Гламин

выделен из всех гликопротеинов

Функции гликопротеинов (и мукопротеинов)

  • Структурные компоненты мембраны клетки, коллагеновых, эластиновых и фибриновых волокон, костного матрикса.

  • Соединительный элемент в межклеточном взаимодействии.

  • Защитные свойства: муцины играют роль смазочного материала, снижая трение соприкасающихся поверхностей.

  • Транспортные молекулы для витаминов, липидов, микроэлементов.

  • Иммунная защита. Иммуноглобулины, антигены гистосовместимости, комплемент, интерферон – вещества гликопротеиновой природы.

  • Гормоны-гликопротеины: тиротропин, хорионический гонадотропин.

  • Ферменты (глико- и мукопротеины): гидролазы, нуклеазы, гликозидазы, факторы свёртывания.

  • Лектины (от лат. lego – выбираю) – белковые агглютинины, способные специфично и обратимо связывать углеводы или их остатки.

Среди гликопротеинов межклеточного матрикса есть множество структурных белков фибриллярной природы, адгезивных и антиадгезивных белков. Структурную функцию выполняют семейства коллагена, эластина. К гликопротеинам с выраженными адгезивными свойствами относят фибронектин, ламинин, с антиадгезивными свойствами – остеонектин, тенасцин, тромбоспондин. Все они важны в построении и работе тканей зуба и пародонта.

В настоящее время выделено около 20 основных генетически разных видов коллагеновых молекул. Их называют изоколлагены и обозначают как коллагены I типа, II типа и т.д. Каждый тип коллагена входит преимущественно в состав какой-либо определённой ткани. Сообщено также о XVI, XVII, XVIII типах коллагена, которые сопутствуют основным коллагенам и ещё мало изучены. Основные типы коллагенов зависят от состава -цепей тропоколлагена:

Основные группы коллагена

В зависимости от особенностей строения и общности функций разные коллагены делят:

  1. фибриллформирующие или фибриллярные – общее название изоколлагенов I, II, III, V и XI.

  2. фибриллассоциируемые – изоколлагены типов IX, XII, XV, XVI и XVIII. Они получили такое название, потому что обычно связаны с коллагеновыми волокнами, которые уже образованы фибриллформирующими типами коллагенов. Фибриллассоциированные коллагены не теряют дополнительные пептиды после секреции и обеспечивают соединение формирующих волокон коллагена с другими молекулами матрикса.

  3. сетьформирующиеизоколлагены типов IV, VI, VII, VIII и X. Они образуют сетевидные структуры и чаще всего находятся в базальных мембранах, обеспечивая связь клеточных слоёв эпителия с подлежащей соединительной тканью. Это особенно важно для кожи, где фибриллы образуют нерегулярно сплетённую и очень густую сеть. Выделанная кожа представляет собой почти чистый коллаген.

Катаболизм коллагена

Коллаген активно обновляется, имея высокие уровни и биосинтеза, и распада. Время полужизни отдельных молекул коллагена в зависимости от места их локализации насчитывает недели и месяцы. Основную роль в его обмене играют коллагеназы. Эти ферменты выделены из кожи, кости, хряща, десны, периодонта, роговицы глаза, синовиальной оболочки, эпителиальных клеток, печени, полинуклеарных лейкоцитов, эозинофилов, макрофагов, фибробластов, тромбоцитов и т.д.

Коллагеназы различного происхождения имеют свои особенности. Для действия коллагеназ обычно необходимы ионы цинка или кальция, нейтральная или слабощелочная среда рН=7-9. Коллагеназы действуют специфично: перерезают все три пептидные цепи тропоколлагена в одном месте и облегчают дальнейшую работу других протеаз. В первую очередь точка приложения активности коллагеназ всегда локализована на 1/4 расстояния от С-конца молекулы тропоколлагена между остатками ГЛИ и ЛЕЙ, поэтому отщепляются характерные фрагменты.

Обязательными продуктами деградации коллагена I типа являются концевые N- и С-телопептиды, отщепляемые с обеих сторон молекулы. В качестве критерия распада коллагена используют также межмолекулярные циклические сшивки пиридинолина и дезоксипиридинолина. Определение их количества в крови и моче имеет клиническое значение. При распаде коллагена всегда выделяется свободный гидроксипролин и образуются гликозиды гидроксилизина. В случае поражения соединительной ткани (болезнь Педжета, гиперпаратиреоидизм) возрастает экскреция этих компонентов с мочой. Содержание гидроксилированных модификаций аминокислот в крови и моче наряду с активностью фермента коллагеназы отражает скорость катаболизма коллагена, потому все эти показатели считаются маркёрами распада колагена.

Коллагенолитическая активность увеличивается при воспалительных процессах, опухолях, в заживающих ранах. Увеличенная активность коллагеназы обнаружена в суставах при ревматоидном артрите, в тканях ротовой полости при периодонтите, при некоторых кожных заболеваниях, язвенных кератитах. Недостаточность активности коллагеназы отмечается при циррозе печени, склеродермии, лёгочном фиброзе и др.

Семейство эластина

Способность соединительнотканных структур восстанавливать форму после механического воздействия (сжатие, растяжение, скручивание) связана с сетью эластических волокон, основой которых являются белки семейства эластина – второй тип главных белков соединительной ткани. Волокна эластина построены из относительно небольших почти сферических молекул, соединенных в волокнистые тяжи с помощью жёстких поперечных сшивок. Это гидрофильный, нерастворимый, похожий на резину белок с молекулярной массой около 72 кДа, в общих чертах схож с коллагеном. Основные различия между коллагеном и эластином приведены в табл.

Таблица. Отличительные признаки коллагена и эластина

Коллаген

Эластин

Несколько генетических типов

Один генетический тип

Тройная спираль

Не образует тройной спирали

(Гли-X-Y)n повторы в структуре

Нет повторов (Гли-X-Y)

Имеется гидроксипролин

Нет гидроксипролина

Гликозилирован по гидроксилизину

Нет гидроксилизина и соответствующего гликозилирования

Внутримолекулярные альдольные поперечные связи

Поперечные связи в форме десмозина

Во время синтеза образуются дополнительные пептиды

Дополнительных пептидов не образуется

Переваривается коллагеназой

Переваривается эластазой

Состав и строение эластина

В составе полипептидной цепи молекул эластина 750-800 аминокислот. Подобно коллагену эластин содержит необычно много пролина и глицина (до 30 % ГЛИ, до 12 % ПРО), очень мало ЦИС, а остатков МЕТ, ТРИ, ГИС не имеет совсем. В цепи эластина гораздо больше ЛИЗ, но мало других гидрофильных заряженных (АРГ, АСП, ГЛУ) и незаряженных (СЕР) аминокислот. Эластин отличается отколлагена высокой долей гидрофобных неполярных (АЛА – до 23 %, ВАЛ – до 13 %, лей и др.) аминокислот, причём последовательности нейтральных алифатических аминокислот встречаются с определённой периодичностью. Особенно часты повторы про-гли-вал-гли-вал. В молекулы эластина не входят гидроксипролин и гидроксилизин, белок практически не гликозилирован.

Имея такой аминокислотный состав, тропоэластин не поддерживает «фирменную» триаду коллагена ГЛИ-ПРО-Х, вторичная структура молекулы состоит из двух типов функциональных фрагментов, чередующихся в цепи:

  • гидрофобные сегменты (50 % цепи) организованы в складчатую β-конфор­мацию, отвечают за эластические свойства молекулы, для формирования β-поворотов и дополнительных изгибов важны остатки ВАЛ, ГЛИ, ЛЕЙ;

  • сегменты, богатые АЛА и ЛИЗ (10 % цепи) образуют α-спираль и участву­ют в формировании поперечных связей между молекулами; отсутствие ПРО в этих сегментах содействует образованию эластичных спиральных зон (эластин обратимо растягивается в длину в несколько раз);

  • остальные 40 % цепи – фрагменты с нерегулярной структурой.

В итоге общая третичная конфигурация молекулы тропоэластина больше напоминает глобулярные белки. Четвертичной структуры молекула тропоэластина не имеет.

Различия с коллагеном отмечаются также в количественном отношении, свойствах и локализации. Эластических волокон обычно гораздо меньше, чем коллагеновых (в сухожилиях около 5 %, в коже – не более 3-4 %), но есть отдельные образования, функциональные особенности которых обуслов­ливают преобладание волокон эластинового происхождения. Так, эластин преобладает в эластичных структурах (некоторые связки, эластические слои бронхиального дерева, стенки больших кровеносных сосудов и др.), а в образовании рубцов, наоборот, участвует коллаген. Коллаген является главным белком белой соединительной ткани, а эластин – жёлтой (жёлтая затылочная связка и др.). В связи с особенностями своих свойств, эластин практически отсутствует среди волокнистых структур пульпы, но хорошо представлен в тканях пародонта. Эластин в отличие от коллагена не образует при кипячении желатину.

Синтез и распад эластина

Синтез эластина вместе с коллагеном, протеогликанами и гликопро­теинами осуществляют фибробласты. Им способны помогать хондроциты, гладкомышечные клетки. В отличие от коллагена синтезируется только один генетический тип эластина. Экспрессия гена эластина регулируется витамином С. Такой ген присутствует только у позвоночных, которые имеют высокое пульсовое давление крови в артериях, поэтому возникла необходимость в строительном материале, способном выдерживать подоб­ные нагрузки и быстро возвращаться к начальному состоянию.

Непосредственный продукт синтеза – белок тропоэластин является мономерным предшественником зрелого эластина. Тропоэластин короче молекулы проколлагена, растворим, не содержит концевых пропептидных фрагментов и поперечных связей. Его процессинг начинается после секреции из клетки.

На тропоэластин действует лизилоксидаза, аналогичная ферменту, окисляющему остатки ЛИЗ по ε-аминогруппе в молекулах коллагена. Следствием образования активных альдегидных групп аллизина становится их быстрое включение в межмолекулярные перемычки. В результате тропоэластин превращается в нерастворимый зрелый эластин, содержащий большое количество поперечных связей. Процент перемычек в эластине исключительно высок. Образуется два сновных вида поперечных сшивок. В построении обоих участвуют ЛИЗ и его окисленный аналог аллизин в различных соотношениях.

Первый вид поперечных сшивок, образуемых в эластине с участием ЛИЗ, представляет собой обычный бифункциональный лизин-норлейцин, для построения которого нужна 1 молекула аллизина и 1 молекула ЛИЗ (рис).

Второй вид поперечных мостиков между цепями эластина представляет собой многокомпонентные сшивки в виде тетрафункциональных узлов, имеющих в центре пиридиновое кольцо. Эти образования называют десмозин (рис) или изодесмозин, они – специфичные для эластина продукты межмолекулярной конденсации. При образовании десмозина сначала три остатка ЛИЗ окисляются до соответствующих ε-альдегидов аллизина, а затем соединяются с четвёртым интактным остатком лизина. Получается довольно необычная структура: все четыре остатка лизина (окисленные и интактный) образуют замещённое кольцо пиридина, соединяясь своими боковыми полиметиленовыми группами.

Рис. Внутримолекулярная окислительная конденсация в эластине, приводящая к образованию «паучьей» структуры десмозина

Изодесмозин образуется, если цепь с гидроксиаллизином оказывается во время реакции с противоположной стороны и крепится в положении «3», что определяет включение соседней цепи (верхней на рис) в положение «2», а не «4».

Участвующие в конденсации протонированные или окисленные остатки ЛИЗ могут находиться на одной цепи, но чаще принадлежат двум разным цепям, как вариант – трём или четырём соседним цепям. Этим можно объяснить тот факт, что объединённые белковые цепи эластина в отличие от других фибриллярных белков способны растягиваться во всех направлениях. Поперечные сшивки получаются очень прочными, даже кислота не может их гидролизовать.

В образовании эластических волокон принимает участие множество белков, объединённых в семейство эластина. Кроме того, эластиновый остов волокна покрыт слоем микрофибрилл, имеющих диаметр 10 нм. Такие микрофибриллы встречаются в матриксе и без эластина. Они состоят из разных гликопротеинов и выполняют важную роль в интеграции эластиновых волокон.

Катаболизм эластина осуществляют ферменты эластазы. В тканях эластин подвергается деградации эластазой нейтрофилов и макрофагов. Лейкоцитарная эластаза не отличается особой специфичностью и расщепляет также протеогликаны и гликопротеины.

структурно-Адгезивные неколлагеновые белки

Внеклеточный матрикс содержит большое число адгезивных неколлагеновых белков гликопротеиновой природы. Например, фибронектин и фибриллин в зрелой соединительной ткани, ламинин и нидоген в базальных мембранах. Структурной особенностью адгезивных белков является наличие доменов, способных специфически связываться с другими макромолекулами и рецепторами на поверхности клеток. Непременным компонентом доменов, обеспечивающих взаимодействие с клетками, является последовательность аминокислот арг-гли-асп (RGD-модуль).

Фибронектин

Фибриллин

Фибриллин – большой гликопротеин (молекулярная масса 350 кДа), входит в семейство фибронектина. Он является структурным компонентом микрофибрилл, толщиной 10-20 нм, которые возникают раньше эластина и обеспечивают образование и ориентацию эластиновых волокон. Фибриллин найден в хрусталике, периосте, связан с эластиновыми волокнами в аорте.

Такое расположение позволяет объяснить нарушения, которые обнаруживаются при синдроме Марфана – врожденном заболевании, сопровождающемся поражением соединительной ткани. При этом синдроме поражаются глаза (эктопия хрусталика), скелет (у многих больных развиваются длинные пальцы, арахнодактилия, разболтанность суставов) и сердечно-сосудистая система (слабость средней оболочки аорты, ведущая к расширению нисходящей аорты). Подобный синдром описан у президента США А. Линкольна. В большинстве случаев заболевание возникает вследствие мутации гена (хромосома 15), кодирующего белок фибриллин. Другой ген фибриллина обнаружен на хромосоме 5. Правда, дефекты в этом участке выявляются у лиц с врожденной контрактурной арахнодактилией, но не с синдромом Марфана.

Ламинин

Ламинин (молекулярная масса 850 кДа, длина 70 нм) – это один из первых белков внеклеточного матрикса у развивающегося эмбриона, а в дальнейшем – обязательный компонент всех базальных мембран организма и их главный гликопротеин. Он содержит до 40 олигосахаридных цепей. Его локализация соответствует распространению коллагена IV типа.

Рис. Схема строения ламинина (1 – места соединения с клетками; 2 – места соединения с коллагеном IV типа; 3 – место связывания с гепарансульфатом; 4 – место связывания с гепарином).

Ламинин имеет большое количество цистеина, а гидроксипролин и гидроксилизин отсутствуют. Белок состоит из трёх полипептидных цепей (α, β1, β2), соединённых 40-50 дисульфидными мостиками. Организован в форме крестообразной структуры с глобулярными концами, имеет несколько функциональных доменов: один связывает коллаген IV типа, другой – гепарансульфат, 2 или более (RGD-модуль, N-конец) связываются с интегринами рецепторов на поверхности клеток.

Ламинин мультифункционален, но основная его функция – обеспечение адгезии (прилипания) клеток вдоль базальных мембран и дальнейшего взаимодействия этих клеток с базальными мембранами.

Ферменты распада молекул межклеточного матрикса

Образование матрикса, его распад или ремоделирование – всё это важные и необходимые процессы, участвующие в перестройке тканей. Они сопутствуют развитию организма, заживлению ран, некрозу опухолей или воспалению. Ключевыми компонентами обмена белково-углеводных ком­плексов внеклеточного матрикса и его регуляции являются металлопротеазы матрикса и их тканевые ингибиторы, а также ряд гликозидаз, разрушающих полисахаридные компоненты протеогликанов.

Металлопротеазы матрикса соединительной ткани

Металлопротеазы матрикса – это группа ферментов, активность которых зависит от цинка. Семейство металлопротеаз матрикса состоит, во-первых, из ферментов мембранного типа, активирующих прожелатиназу А, во-вторых, из каскада металлопротеаз, полностью разрушающих молекулы матрикса. Они катализируют распад белковой части всех молекул внеклеточного матрикса (протеогликанов, гликопротеинов и различных типов коллагена).

Клетки секретируют эти ферменты в форме прометаллопротеаз. Механизм их активирования в организме не вполне изучен. Полагают, что здесь преобладает активация ферментов путём автокатализа с удалением N-концевого пептида протеазы (ковалентная модификация способом частичного протеолиза). Металлопротеазы матрикса in vitro могут быть активированы протеолитическими ферментами (плазмин, трипсин, калликреин, стромализин) путём индукции конформационных изменений с образованием промежуточной формы частично активированного фермента. Далее промежуточная форма автокаталитически удаляет часть молекулы с образованием полностью активного фермента.

Таблица. Семейство протеаз внеклеточного матрикса и их субстратная специфичность

Фермент

Масса молекул

Субстрат

Металлопротеазы матрикса (МПМ)

Желатиназы

72 кДа желатиназа
(МПМ-2; тип IV,
коллагеназа А)

72

Денатурированный коллаген, коллагены IV, V, VII, X, эластин, фибронектин

92-кДа желатиназа
(МПМ-9; тип IV,
коллагеназа B)

92

Желатин, коллагены IV, V, фибронектин

Коллагеназы

Интерстициальная коллагеназа (фибробластный тип коллагеназы, МПМ-1)

52

Колаген типов I-III, VII, VIII, X

Нейтрофильная коллагеназа (ПМЯ тип коллагеназы, МПМ-8)

75-85

Коллаген типов I-III

Коллагеназа-3
(МПМ-13)

52

Коллаген типов I-III, VII VIII, X

Стромализины

Стромализин-1
(МПМ-3; Транзин)

57-60

Протеогликаны, фибронектин, ламинин, денатурированный коллаген

Стромализин-2
(МПМ-10, Транзин-2)

55

Коллаген III-IV, фибро-нектин, желатин, предшественники МПМ

Стромализин-3
(МПМ-11)

61

альфа-1-антитрипсин

Матрилизин
(МПМ-7, путативная металлопротеиназа pump-1)

28

Фибронектин, ламинин, протеогликаны, желатин, эластин, энтактин

Металлоэластаза
(МПМ-12)

54

Эластин, фибронектин

Мембранные МПМ

MT-МПМ (МПМ-14)

MT-МПМ-2

MT-МПМ-3

66

Прожелатиназа-А

Сериновые протеиназы

Урокиназный тип активатора плазминогена

55

Гликопротеины, аморфный коллаген

Тканевой активатор плазминогена

70

Гликопротеины, аморфный коллаген

Биологическое время полураспада белковоуглеводных комплексов колеблется от нескольких дней (протеогликаны кожи) до нескольких месяцев (зрелый коллаген кожи). В таблице приведены основные представители семейства протеаз внеклеточного матрикса с указанием их молекулярной массы и субстратной специфичности. Известны десятки металлопротеиназ матрикса, но наиболее изучены первые три из указанных в таблице. Это интерстициальная (матриксная) металлопротеиназа (МПМ-1) и 2 желатиназы – коллагеназы А и В (соответственно MПM-2 и MПM-9). Кроме того, в таблице приведены сведения о сериновых протеиназах, вносящих важный вклад в деградацию белковых составляющих межклеточного матрикса.

Катаболизм углеводной части протеогликанов матрикса

Распад белково-углеводных комплексов катализируется с участием большого набора лизосомальных гидролаз. Катаболизм углеводной составляющей протеогликанов происходит под действием специфических сульфатаз и гликозидаз, включающих α-нейраминидазу, β-галактозидазу, β-гексозаминидазу, α- и β-маннозидазы, α-фукозидазу, эндо-β-N-ацетилглюкозаминидазу, аспартилглюкозаминидазу и др.

В частности, β-гиалуронидаза гидролизует β(1-4)-гликозидную связь между дисахаридными единицами гиалуроновой кислоты. При этом образуется дисахарид, состоящий из глюкуроновой кислоты и (β1-3)N-ацетилглюкозамина, который дальше гидролизует лизосомальная
β-гликозидаза. В результате разрушения гиалуроновой кислоты гиалуронидазой, повышаются проницаемость и диффузия межклеточного вещества. Этот фермент выделяют некоторые микроорганизмы, он рассматривается как фактор агрессии, дающий способность патогенной микрофлоре распространяться в тканях. К этой категории микрофлоры относятся многие пародонтопатогенные бактерии, возбудители гнойных инфекций, газовой гангрены.

Генетически детерминированный дефект отдельных лизосомальных гликозидаз приводит к нарушению распада белково-углеводных комплексов, и в организме формируется та или иная разновидность мукополисахаридозов – тяжёлых заболеваний, относящихся к болезням накопления. Диагностика этих патологий основана на исследовании активности соответствующих ферментов (чаще всего в лейкоцитах). В ряде случаев возможна пренатальная диагностика путём анализа соответствующих ферментов в амниотической жидкости и крови матери.

Эти болезни проявляются избыточным накоплением в клетках белково-углеводных комплексов (особенно неполных продуктов их распада в лизосомах) и выделением олигосахаридных фрагментов протеогликанов. Хотя болезни, связанные с недостаточностью гликозидаз, имеют самые разные проявления, их основными признаками являются:

1) аутосомно-рецессивное наследование;

2) различные проявления, сопровождающиеся нарушением психики;

3) вакуолизация некоторых клеток, видимая под микроскопом;

4) присутствие ненормальных продуктов распада в моче.

Наиболее известные заболевания этого типа – маннозидозы, сиалидозы, фукозидозы и аспартилглюкозаминурия. Их причиной является недостаточность соответственно α-маннозидазы, α-нейраминидазы, α-фукозидазы, аспартилглюкозаминидазы. Иногда такие болезни относят к муколипидозам.

Изменения соединительной ткани при старении, заживлении ран

Процесс старения во всех видах соединительной ткани сопровождается следующими изменениями: уменьшается количество гиалуроновой кислоты, воды и соотношение «основное вещество / волокна»; замедляется метаболизм гликопротеинов основного вещества; повышается структурная стабильность коллагена в результате увеличения числа и прочности поперечных мостиков; уменьшается растворимость эластина, замедляется его метаболизм и ухудшается эластичность; увеличивается содержание кальция в связи с увеличением сродства к нему коллагена и эластина.

При заживлении ран в месте повреждения образуется грануляционно-фиброзная ткань. Это происходит в результате следующих процессов.

  1. Из разрушенных клеток высвобождаются биологически активные вещества, повышающие проницаемость капилляров.

  2. Фибриноген в ране превращается в фибрин, блокирующий капилляры и лимфатические сосуды.

  3. Нарушение кровообращения приводит к некрозу тканей, продукты некроза стимулируют накопление лейкоцитов, пролиферацию элементов соединительной ткани (воспаление).

  4. Накопление фибробластов связано с усилением их биосинтетической активности (фаза пролиферации). Фибробласты синтезируют протеогликаны (3 - 4 дня), затем коллаген (с 5 - 6-го дня). Интенсивность синтеза нарастает к 12 - 15-му дню.

Формирование рубцовой ткани – уменьшается количество клеточных элементов и липидов, идёт резорбция избытка коллагена и уплотнение ткани.

Страницы: следующая →

1 2 3 4 5 6 7 8 Смотреть все


Скачать работу

Похожие работы:

  1. Биокерамика на основе фосфатов кальция

    Книга >> Химия
    ... медицинского материаловедения, биохимии и биомеханики, ... кости. Цикл ремоделирования сопровождается выходом в кровоток кальция, компонентов костной ткани, ферментов, секретированных костными клетками. Цикл ремоделирования ... по описанной схеме до проведения ...

Хочу больше похожих работ...

Загрузка...